Логотип журнала "Провизор"








И. И. Новик, В. А. Оридорога, Н. А. Казаринов, В. А. Кармазин, А. Л. Спивак

Новая технология получения лекарственного средства “Аспаркам” в таблетках

Государственный научный центр лекарственных средств, г. Харьков

До последнего времени лекарственное средство “Аспаркам” в таблетках получали по технологической схеме, включающей следующие основные стадии:

1-я. Получение калиевой соли аспарагиновой кислоты (К-АК) осуществляли взаимодействием расчетных количеств D,L-аспарагиновой кислоты (АК) и калия гидроксида (КОН) в водной среде при нагревании и перемешивании до получения однородной реакционной массы с рН 7,0–7,5; полученную К-АК выделяли из раствора спиртом этиловым при перемешивании и охлаждении до (0-10) оС в виде кристаллического осадка, который отделяли фильтрованием, высушивали и просеивали;

2-я. Получение магниевой соли аспарагиновой кислоты (Mg-АК) осуществляли взаимодействием расчетных количеств АК и окиси магния (MgO) в водной среде при нагревании и перемешивании до получения однородной массы с рН 7,0-7,5; полученный раствор Mg-АК кристаллизовали, фильтровали, высушивали и просеивали;

3-я. Получение таблетмассы осуществляли так: равные количества сухих Mg-АК и К-АК смешивали с крахмалом, увлажняли твином-80 и крахмальным клейстером, полученную массу гранулировали и сушили, опудривали смесью талька и кальция стеарата, снова гранулировали, после чего сухой гранулят таблетировали известным способом [1].

Анализ этой технологии показал, что она имеет ряд недостатков, из которых основными являются следующие:

многостадийность и большая продолжительность технологического процесса в целом; низкий выход промежуточных продуктов на 1-й и 2-й стадиях:
низкий съем продукции с единицы оборудования, что обусловлено большим количеством используемых сборников, реакторов, сушилок и других аппаратов;
высокая энергоемкость процессов, обусловленная неоднократным нагревом, перемешиванием, охлаждением реакционных масс и сушкой промежуточных продуктов;
использование спирта этилового и связанное с ним категорирование производственных помещений: необходимость регенерации водно-спиртовых маточников, образующихся при получении К-АК;
необходимость длительного постадийного контроля при получении промежуточных продуктов.

Учитывая вышеизложенное, есть практический интерес усовершенствовать приведенную выше технологию. Используя физико-химическую сущность процессов солеобразования, необходимо избрать такую последовательность технологических стадий и операций, найти такие количественные соотношения ингредиентов, в сочетании с такими режимами и параметрами, которые бы позволили исключить перечисленные недостатки и улучшить количественные показатели протекающих процессов.

Для этого необходимо, во-первых, использовать тепловой эффект реакций для полноты их протекания, во-вторых, проводить смешение ингредиентов и солеобразование в минимальном количестве единиц оборудования, в-третьих, определить оптимальное соотношение АК : КОН (MgO) : Н2О и рН, исключив из технологии получения К-АК спирт этиловый, и, с учетом сказанного, создать оптимальный вариант приготовления массы для таблетирования.

Проведенные экспериментальные исследования позволили реализовать поставленные задачи при соотношениях ингредиентов, участвующих в солеобразовании, и значениях рН, которые приведены в таблице 1.

Таблица 1. Соотношение ингредиентов, принимающих участие в получении однозамещенных K- и Mg-аспарагинатов
№ п/п Наименование полученной соли Kоличественные соотношения ингредиентов Значения рН среды Выход, %
D, L-AK KОН Mg(OH)2 Н2О
1. Kалий аспарагинат 1,38
2,42
1,00
2,42
2,34
2,37
  1,00
1,00
1,00
6,0
8,0
7,5
99,8
99,8
99,8
2. Магний аспарагинат 6,67
4,47
6,60
  1,00
1,00
1,00
1,80
0,60
1,54
6,0
8,0
7,5
99,0
99,1
99,1

В соответствии с этими данными, технологические процессы получения Mg-АК, К-АК и массы для таблетирования выглядят следующим образом:

1. Получение К-АК.

В реактор при перемешивании загружают 22,0 кг воды очищенной и порционно — 57,0 кг калия гидроксида, а затем 113,0 кг АК. В результате взаимодействия АК с КОН наблюдается разогрев реакционной массы до 110°С, при этой температуре ее выдерживают в течение 60 мин. и получают 80% водный концентрат К-АК (выход 99,8%), который используют при проведении 5-ти операций получения этого продукта.

2. Получение Mg-АК.

В смесителе смешивают 266,0 кг АК и 59,5 кг MgO, затем при перемешивании прибавляют 36,0 кг воды очищенной. В ходе увлажнения происходит взаимодействие кислоты и гидроксида магния, протекающее с выделением тепла, благодаря чему температура реакционной массы поднимается до 150°С. Полученную массу выдерживают при перемешивании, одновременно охлаждая до получения кристаллогидрата — Mg-АК.4Н2О. Высушенную массу Mg-АК измельчают, гранулируют. Это количество магниевой соли используют при проведении 5-ти операций. Выход готового продукта — 99,1%.

3. Получение таблетмассы.

74,0 кг магниевой соли загружают в смеситель, в котором ее смешивают с 28,0 кг крахмала и 6,0 кг талька, полученную смесь увлажняют 90,0 кг концентрата К-АК и перемешивают до получения однородной массы, которую затем направляют на влажное гранулирование. Полученный гранулят высушивают, подвергают сухому гранулированию и опудриванию 2 кг кальция стеарата, после чего направляют на таблетирование известным способом.

Описанная технология получения таблетмассы позволила исключить практически все недостатки ранее эксплуатируемой технологии, снизить расходные нормы сырья и себестоимость готового лекарственного средства — в 1,5 раза (таблица 2).

Таблица 2
Наименование сырья Расходные нормы по технологии, кг
ранее эксплуатируемой новой
Для Mg-аспарагината
1. D,L-AK 360,48 277,45
2. Магния окись, 95% 60,56 44,13
3. Вода очищенная 762,42 -
4. Уголь активный 1,30 -
5. Спирт этиловый 14,41 -
Для K-аспарагината
1. D,L-AK 287,86 270,95
2. Kалия гидроксид, 84,5% 142,08 135,95
3. Вода очищенная 69,53 76,20
4. Уголь активный - -
5. Спирт этиловый - -
Для таблетмассы
1. Тальк 22,28 10,44
2. Kрахмал, 87% 308,98 303,53
3. Kальция стеарат 10,42 10,32

Этот способ получения таблетмассы защищен патентом Украины [2]. По приведенной технологии на предприятиях отрасли организовано производство лекарственного средства “Аспаркам” в таблетках

Выводы

  1. Разработана оригинальная технология производства лекарственного средства “Аспаркам”, которая исключает недостатки ранее эксплуатируемой и снижает себестоимость готовой продукции в 1,5 раза.
  2. По разработанной технологии на химико-фармацевтических предприятих Украины организовано производство лекарственного средства “Аспаркам” в таблетках.

Литература

  1. Промышленный регламент производства таблеток “Аспаркам” ОЗ ВНИИХТЛС, 1982 г.
  2. Новiк I. I., Оридорога В. O., Казарiнов M. O., Кармазiн В. О., Спiвак А. Л. Спосiб одержання засобу “Аспаркам” для лiкування серцево-судинних захворювань. Пат. Україны № 22511 А. МКИ А 61 К 31/195, Ф 61 К 33/08. Заявл. 22.05.97, опуб. 17.03.98.




© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика