Логотип журнала "Провизор"








А. В. Беляев

Основные механизмы возникновения, клиника и терапия лекарственных анафилактических и анафилактоидных реакций

Киевский государственный медицинский университет

Иммунная система обеспечивает защиту организма от болезнетворных агентов. При этом, несмотря на огромный защитный потенциал, возможность разрушения тканей человека сведена к минимуму. Иммунные реакции, сопровождающиеся повреждением собственных тканей организма, называют аллергическими. Среди них выделяют следующие типы: I тип — анафилактические реакции (реагиновый тип, IgE-опосредованная реакция, аллергическая реакция немедленного типа); II тип — цитотоксические; III тип — повреждение иммунными комплексами (иммунокомплексный тип, феномен Артюса); IV тип — замедленная гиперчувствительность (клеточная гиперчувствительность). Среди выделяемых сегодня типов аллергических реакций в силу быстротечности особо опасны анафилактические, клиническими эквивалентами которых являются анафилактический шок, аллергический ринит, крапивница, аллергическая бронхиальная астма [1, 6, 7].

Анафилактические реакции развиваются в соответствии со следующими стадиями. I стадия — иммунопатологическая, в ходе которой происходит сенсибилизация организма с образованием к аллергену IgE. При этом IgE обратимо связывается с рецепторами тучных клеток и базофилов (клетки-эффекторы анафилаксии). II стадия — патохимическая. Она возникает в случаях повторного поступления в организм аллергена, вызвавшего сенсибилизацию, и характеризуется образованием комплекса аллерген-IgE, активацией клеток-эффекторов, выделением содержащихся и синтезом в них новых биологически активных веществ. При этом также происходит активация комплексом аллерген-IgE систем гуморального усиления (система комплемента, система свертывания крови и др.). III стадия — патофизиологическая, в ходе которой биологически активные вещества оказывают повреждающее действие на органы и ткани пациента [5, 16, 18].

Таким образом, при анафилаксии клиническая картина развивается иммунологическим IgE-опосредованным механизмом. Но генерализованное высвобождение биологически активных веществ, активация систем гуморального усиления и соответствующая этому клиническая картина могут быть следствием процессов, не связанных с IgE. Реакции, когда причастность антител к развитию гиперчувствительности немедленного типа доказать невозможно или когда их участие достоверно исключено, называют анафилактоидными. При анафилактоидной реакции развивается клиника анафилактического шока, но предварительная сенсибилизация пациента отсутствует [16].

Анафилактоидные реакции могут развиваться следующими основными механизмами: непосредственная активация веществом системы комплемента (чаще всего альтернативным, пропердиновым механизмом, т. е. в обход начальных компонентов системы за счет активации компонента С3); гистаминолибераторный эффект препарата; непосредственная активация систем гуморального усиления [1, 6].

Часто используемые препараты, которые могут вызывать клинику анафилактического и анафилактоидного шока, и их основные механизмы суммированы в таблице. Из них в повседневной практике чаще всего приходится решать проблему возможности анафилактической и анафилактоидной реакции при назначении антибиотиков, местных анестетиков, рентгенконтранстных веществ. Анализ этих препаратов интересен и с академической точки зрения: побочные реакции при их использовании связаны с различными механизмами.

Часто используемые лекарственные средства, которые могут вызывать анафилактическую и анафилактоидную реакцию, и их наиболее вероятные механизмы
Механизм Препарат
Ig-E-опосредованный антибиотики пенициллинового ряда
цефалоспорины
альбумин
адъюванты к лекарственным веществам (парабены, сульфиты)
латекс и изделия из него (в т. ч. хирургические перчатки)
бензодиазепины
сукцинилхолин
химопапаин
Активация системы комплемента рентгенконтранстные вещества
декстраны
сосудистые протезы
протамин
перфторкарбоны
пропанидид
альтезин
нейлоновые компоненты мембран оксигенаторов
целлофановые компоненты диализаторов
Гистаминолибераторный эффект декстраны
рентгенконтрастные вещества
альбумин
маннитол и другие гиперосмолярные вещества
морфий
меперидин
полимиксин В
тиопентал-натрия
протамин
тубокурарин
метокурин
атракурий
Иные механизмы протеиновые фракции плазмы
нестероидные противовоспалительные средства

Антибиотики являются примером группы препаратов, анафилаксия при использовании которых опосредуется IgE. Первое место среди антибиотиков по частоте развития аллергии занимает пенициллин. Другие антибиотики вызывают аллергические реакции редко.

Антитела к пенициллину при контакте с ним формируются у каждого человека. При этом у пациентов с аллергической реакцией на препарат не обязательно в анамнезе должно быть упоминание о приеме пенициллина. Контакт с лекарственным веществом мог иметь место, например, в момент лечения домашних животных препаратом, содержащим пенициллин; при употреблении молока от коров с маститом, для лечения которого применялся антибиотик; при контакте с фрагментами пенициллина, содержащимися в воздухе стационара и др. [20]. Частота регистрации аллергии к пенициллину колеблется от 0,7 до 10% [3, 20]. К счастью, анафилактический шок при использовании препарата встречается редко — в 0,002% случаев [24, 27].

Имеются сообщения о тяжелых аллергических реакциях на большинство b-лактамных антибиотиков (в эту группу входят пенициллины; цефалоспорины; комбинации пенициллинов с сульбактамом, клавулонатом, тазобактамом; карбепенемы; монобактамы). Важно, что в таких случаях возможно формирование перекрестной гиперчувствительности [20, 21]. Вероятно, такие пациенты гиперчувствительны не к самому препарату, а к продуктам его ферментативного или неферментативного расщепления в организме [20]. Известно, что у 2–8% больных с аллергией на пенициллин может наблюдаться перекрестная гиперчувствительность к цефалоспоринам [1]. Известно также, что продуктами расщепления b-лактамного кольца пенициллина, обладающими выраженными антигенными свойствами, являются пенициллоильные производные (образуются в результате гидролиза b-лактамного кольца), а также пенициллойная и пениллойная кислоты (образуются в результате дальнейшего превращения пенициллоильных производных). Эти вещества могут образовываться в приготовленном растворе препарата с течением времени, если он сразу после приготовления не был введен пациенту [19].

По данным Almen T., Aspelin P., 1995, мягкие побочные эффекты (нет необходимости в лечении) при использовании высокоочищенных рентгенконтранстных препаратов (конрэй, вазорэй, изопак, урографин, аминографин, гастрографин, телебрикс) развиваются у 10% больных, тяжелые реакции (необходимо лечение, но нет необходимости в реанимационных мероприятиях) с частотой 1:900–1:3000, а доля смертельных случаев приблизительно составляет 1:50000–1:100000. Новые низкомолекулярные контрастные средства (гексабрикс, омнипак, иопамиро, ультравист, оптирэй, визипак, изовист), особенно неионные, обладают меньшим риском аллергических реакций [8].

Побочные эффекты рентгенконтрастных веществ опосредуются не IgЕ-опосредованными механизмами, а связаны, во-первых, с непосредственной активацией комплемента альтернативным (пропердиновым) механизмом; во-вторых, с гистаминолибераторным эффектом препаратов. Вероятность псевдоаллергической реакции на введение контрастного вещества увеличивается при наличии следующих факторов риска: реакция на контрастное вещество в анамнезе, реакция на другие фармацевтические препараты, наличие какого-либо типа аллергии в анамнезе, при сопутствующей бронхиальной астме, болезнях сердца [8, 22].

Среди местных анестетиков (МА) в зависимости от химической структуры выделяют две основные группы соединений — эфиры и амиды. Эфирными производными является новокаин (прокаин), дикаин (тетракаин, пантокаин); амидными — лидокаин (ксикаин, ксилокаин), тримекаин (мезокаин), прилокаин (цитанест, ксилонест), мепивакаин (карбокаин, скандикаин), бупивакаин (маркаин, карбостезин). Вероятность аллергических реакций больше при использовании эфирных производных и ничтожно мала в случаях применения амидных [4]. Высокую вероятность аллергических реакций при использовании эфирных МА связывают с тем, что они являются производными парааминобензойной кислоты, обладающей выраженными аллергизирующими свойствами. Так, внутрикожное введение эфирных МА сопровождается положительными кожными реакциями у 30% пациентов. Амиды химически отличны от парааминобензойной кислоты. И аллергические реакции на эту группу МА редкость. Но в коммерческих препаратах амидов может содержаться химический стабилизатор метилпарабен, химическая структура которого тождественна парааминобензойной кислоте. С этим связана возможность аллергических реакций при использовании амидных МА [25].

В целом частота развития аллергических реакций при использовании МА составляет всего 1% и менее от суммарной частоты возникновения побочных реакций, а 99% и более обусловлены быстрой абсорбцией данной группы препаратов из места введения и повышением их концентрации в крови до токсической. При этом содержание МА в крови может быть даже меньше общепринятой токсической концентрации для данного препарата, но развивается типичная клиника отравления МА. В таких случаях имеет место гиперергия со стороны пациента и относительная передозировка препарата, а анестезия у них может быть достигнута небольшими дозами МА [23].

Вероятность резкого повышения концентрации МА в крови с развитием токсической реакции особенно высока в следующих случаях.

  1. При введении больших объемов и/или использовании МА в большой концентрации. А это, в свою очередь, зависит от применяемого метода анестезии. Вероятность токсической реакции повышается при проводниковых (плексусных) блокадах, каудальной и эпидуральной анестезии. В то же время при спинномозговой анестезии частота токсической реакции невелика из-за применения небольших объемов и доз МА (хотя это не исключает возможность специфических осложнений спинномозговой анестезии) [10, 23].
  2. При введении МА в хорошо кровоснабжаемые регионы, особенно при использовании МА без вазоконстрикторов (часто добавляются к растворам МА для повышения тонуса сосудов и уменьшения абсорбции вещества). Такими регионами являются голова, шея, эпидуральное пространство (особенно каудальный отдел), половой член, уретра, трахея, легкие. А если в месте введения МА имеет место воспалительный процесс, абсорбция МА даже ускоряется. Следует заметить, что при введении МА в трахею глубокий вдох, предшествующий кашлю, способствует поступлению препарата вглубь — вплоть до альвеол, имеющих тонкую эпителиальную выстилку. И это может вести к быстрой абсорбции МА в кровоток. При этом добавление адреналина к раствору существенно не влияет на абсорбцию препарата. Вероятность аллергической реакции низка при аппликации МА на слизистые оболочки носа, рта, глотки, трахеи [23, 25].
  3. При случайной внутрисосудистой инъекции МА. Поэтому во время регионарных блокад непосредственно перед введением МА рекомендуется выполнение аспирационной пробы (потягивание поршня шприца на себя с целью контроля случайного внутрисосудистого введения иглы) [9, 23].
  4. В случаях длительного введения МА (например, через катетер в эпидуральном пространстве). Из МА наиболее медленно метаболизируется мепивакаин. Не исключено, что продукты разрушения препарата также обладают биологическим действием. Эти эффекты и могут быть причинами токсических реакций при длительном введении мепивакаина [23].

Клиника токсической реакции при использовании МА отличается от анафилактического шока. В зависимости от времени возникновения выделяют немедленные, отсроченные и кумулятивные токсические реакции. Из них чаще других встречается отсроченный тип. Это обусловлено потребностью временного окна для достижения в крови токсической концентрации препарата.

Функция основных органов-мишеней при токсической реакции на МА обычно нарушается последовательно: первоначально возникают церебральные отклонения, затем — нарушения со стороны системы внешнего дыхания, а в случае прогрессирования состояния — сердечно-сосудистой системы. Начальные отклонения обусловлены раздражением ЦНС и проявляются повышенным психомоторным возбуждением, возникновением чувства страха, болтливостью, бессвязной речью, головной болью, головокружением, двоением в глазах, ощущением металлического вкуса во рту, шумом в ушах, тошнотой и рвотой, хореоформными движениями конечностей, их тремором и подергиванием. При прогрессировании развивается кома и судороги.

Клиническими проявлениями токсического влияния МА на систему внешнего дыхания является учащение и углубление дыхания, а в последующем — апноэ. При раздражении сердечно-сосудистой системы повышается артериальное давление и ЧСС, а при прогрессировании состояния артериальное давление снижается, развивается брадикардия, асистолия за счет депрессивного влияния МА на ЦНС, сердце и сосуды.

Немедленный тип токсической реакции на МА развивается редко, чаще всего при случайном в/в введении препарата. В таких случаях в течение нескольких секунд угнетается сознание, дыхание и сердечно-сосудистая система, период возбуждения кратковременен или вообще отсутствует.

Кумулятивный тип токсической реакции на МА встречается очень редко и возможен при повторных введениях препарата. В таких случаях через несколько часов после начала введения лекарственного вещества развивается клиника передозировки МА [9, 10, 23, 25].

Клиническая картина анафилактического шока отличается от вышеприведенной токсической реакции на МА. В зависимости от доминирования клинической симптоматики выделяют следующие разновидности анафилактического шока: типичная форма, гемодинамический вариант (у таких больных на первое место выступают симптомы нарушения сердечно-сосудистой деятельности), асфиктический тип (в клинике преобладают симптомы острой дыхательной недостаточности), абдоминальный вариант (на первом месте симптомы катастрофы со стороны органов брюшной полости), церебральный тип (преобладают симптомы поражения ЦНС).

В зависимости от течения выделяют следующие варианты анафилактического шока: острое злокачественное, доброкачественное, затяжное, рецидивирующее, абортивное [2, 5].

Развернутой клинической картине анафилактического и анафилактоидного шока могут предшествовать симптомы поражения того органа или системы, через которые чужеродное вещество поступает в организм. Так, в случаях, когда антиген поступает с пищей, системным расстройствам могут предшествовать тошнота, рвота, спастические боли в животе, диарея. При парентеральном введении в месте инъекции могут возникать зуд, крапивница. В случаях ингаляционного поступления возможны симптомы ринита, ощущение сдавления в грудной клетке, охриплость, стридорозное дыхание. Анализ начальных симптомов позволяет идентифицировать вещество, вызывающее анафилактический или анафилактоидный шок в случая введения нескольких потенциальных аллергенов. У ряда больных такие начальные симптомы могут отсутствовать, и сразу возникают проявления системного поражения. Может развиваться диффузная эритема, крапивница, внезапное покраснение лица, отек подкожной клетчатки, особенно заметный в области век и рта. Часто развивается дыхательная недостаточность в связи с отеком задней стенки глотки, языка, голосовых связок, подсвязочного пространства, а также как результат бронхоспазма и отека слизистой оболочки бронхов. При аускультации можно зафиксировать удлиненное дыхание, рассеянные сухие хрипы на вдохе и выдохе. В отдельных случаях развивается отек легких.

Гемодинамические расстройства при анафилактическом и анафилактоидном шоках многофакторны. Они связаны с быстро развивающейся гиповолемией. Основной ее причиной является значительное повышение проницаемости сосудистой стенки биологически активными веществами, что сопровождается пропотеванием сосудистой жидкости в интерстиций и гемоконцентрацией. Кроме того, развивается также относительная гиповолемия, обусловленная снижением тонуса периферических сосудов и депонированием в них циркулирующей крови. Гиповолемия ведет к уменьшению венозного притока к сердцу. Развивается компенсаторная тахикардия, тахиаритмии. Сердечный выброс вначале повышается как следствие включения компенсаторных механизмов в ответ на гиповолемию и гипотензию, а также как результат повышения сократимости миокарда под влиянием адреналина, норадреналина и некоторых других биологически активных веществ, концентрация которых в кровотоке при анафилаксии увеличивается. По мере прогрессирования гипотензии и шока сердечный выброс уменьшается. Гемодинамические расстройства и сопутствующее им нарушение эффективности альвеолярно-артериального переноса кислорода (нарушение проходимости дыхательных путей, пропотевание жидкости в интерстициальную ткань легких) ведут к уменьшению количества доставляемого к органам и тканям кислорода, гипоксии, развитию молочнокислого ацидоза. При анафилактическом шоке может наблюдаться несколько волн гемодинамических расстройств. После перенесенного анафилактического шока возможны поздние аллергические реакции, демиелинизирующие процессы ЦНС, аллергические миокардиты, гепатит, гломерулонефрит, неврит, васкулит и другие [11, 13, 14, 26].

К мероприятиям терапии I очереди при анафилактическом шоке относятся следующие:

  1. Прекращение введения лекарственного средства при возникновении анафилактического шока в момент введения препарата. А в случае введения вещества в конечность — проксимальнее места введения необходимо наложить венозный жгут для уменьшения поступления препарата в системный кровоток. В последующем с целью уменьшения абсорбции вещества место введения можно обколоть раствором адреналина.
  2. Контроль и обеспечение проходимости верхних дыхательных путей. В случаях нарушения проходимости дыхательных путей корнем языка как результат нарушения сознания необходимо выполнить тройной прием Сафара (в положении лежа пациента на спине переразгибают голову в шейно-затылочном сочленении, выводят вперед и вверх нижнюю челюсть, приоткрывают рот), при возможности — вводят воздуховод или интубационную трубку. У больных с нарушением проходимости дыхательных путей вследствие отека глотки и гортани необходимо как можно быстрее интубировать трахею. В случаях невозможности или затруднений при интубации необходимо выполнить коникотомию (экстренное рассечение мембраны между щитовидным и перстневидным хрящом). После восстановления проходимости дыхательных путей необходимо обеспечить дыхание чистым кислородом.
  3. Введение адреналина. Препарат угнетает высвобождение медиаторов воспаления тучными клетками и базофилами за счет активации и повышения концентрации внутриклеточного цАМФ (для тучных клеток и базофилов цАМФ является вторичным мессенджером, концентрация которого в момент выброса клетками-эффекторами анафилаксии биологически активных веществ резко снижается). Адреналин также купирует бронхоспазм вследствие активации b2-адренорецепторов бронхов, а за счет a1-адреномиметического действия повышает сниженное при анафилактическом шоке периферическое сосудистое сопротивление и диастолическое артериальное давление, способствуя улучшению коронарного кровотока. При умеренно выраженном анафилактическом шоке возможно в/м введение адреналина, при тяжелом состоянии больного необходимо в/в введение 0,3–0,8 мг препарата в разведении 1:10000. В случаях затруднений с обеспечением венозного доступа адреналин может быть введен в бедренную вену (для этого находят бедренную артерию ниже паховой складки, осуществляют пункцию бедренной вены, располагающуюся медиальнее артерии) или в трахею через интубационную трубку (для этого к шприцу необходимо присоединить катетер и завести его для введения вещества за дистальный конец интубационной трубки) или путем чрескожной пункции трахеи.
  4. Для ликвидации гиповолемии необходима инфузионная терапия. При анафилактическом шоке больше, чем при других вариантах шока повышена проницаемость сосудистой стенки. Вследствие этого вводимые инфузионные среды в большем, чем обычно, объеме перемещаются в интерстициальный сектор. Введение коллоидных препаратов (полиглюкин, реополиглюкин, гидроэксиэтилкрахмал, растворы альбумина) в таких случаях может еще в большей степени усугублять отечный синдром как результат повышения онкотического давления в интерстиции. Несмотря на это, а также другие возможные осложнения при использовании коллоидов, необходимо их раннее включение в состав инфузионной терапии. Это обусловлено быстротечностью анафилактического шока и необходимостью более быстрого восстановления перфузии органов и тканей и доставки к ним кислорода. Введение в таких случаях лишь одних кристаллоидных растворов (0,9% раствор натрия хлорида, раствор Рингера, Рингер—Локка и др.) не купирует гиповолемию и гемоконцентрацию. Объем инфузионной терапии должен быть индивидуален. При анафилактическом шоке сочетанием коллоидных и кристаллоидных растворов инфузионную терапию проводят так, чтобы как можно быстрее восстановить артериальное давление на перфузионном уровне и не превысить верхний порог центрального венозного давления и/или давления заклинивания в легочной артерии (что свидетельствует о перегрузке сердца).

Мероприятия II очереди при анафилактическом шоке.

  1. Введение эуфиллина. Препарат является блокатором фермента фосфодиэстераза, ответственного за внутриклеточное разрушение цАМФ. Поэтому введение эуфиллина ведет к замедлению интенсивности разрушения цАМФ, блокаде высвобождения биологически активных веществ тучными клетками и базофилами, расширению бронхов (медиаторный механизм активации b2-адренорецепторов бронхов связан с цАМФ-мессенджерной системой). Но поскольку эти эффекты в сравнении с адреналином выражены в меньшей степени, а сам эуфиллин может вызывать тахиаритмии, его введение обычно ограничивается случаями бронхоспазма, который сохраняется после введения адреналина. Таким больным рекомендуется введение препарата в/в в дозе 5–6 мг/кг массы тела в течение 20 мин. с последующей инфузией при необходимости со скоростью 0,2–0,9 мг/кг*час.
  2. Дополнительное введение симпатомиметиков. Это необходимо, когда введение адреналина и коррекция гиповолемии инфузионной терапией не купируют гипотензию. В отношении таких больных можно встретить различные рекомендации: постепенная инфузия адреналина со скоростью 2–4 мкг/мин., норадреналина 4–8 мкг/мин., допамина 3–6 мкг/кг*мин. Подбор препарата, скорости его введения осуществляется в каждой конкретной ситуации в зависимости от параметров артериального давления, ЧСС, центрального венозного давления, давления заклинивания в легочной артерии и реакции больного на симпатомиметик.
  3. Кортикостероиды оказывают благоприятный эффект при анафилаксии следующими основными механизмами. Во-первых, препараты тормозят активность внутриклеточного фермента фосфолипаза А2, ответственного за высвобождение из мембраны арахидоновой кислоты, которая является субстратом для образования биологически активных веществ — разных типов простагландинов и лейкотриенов. Во-вторых, кортикостероиды потенциируют действие адреномиметиков на клетки-эффекторы анафилаксии, сосуды, бронхи. В-третьих, препараты уменьшают проницаемость кровеносных сосудов. В-четвертых, кортикостероиды снижают активность ряда биологически активных веществ, ответственных за хемотаксис форменных элементов. За счет этого уменьшается активация и агрегация клеток-эффекторов анафилаксии, предотвращается нарушение кровотока по сосудам микроциркуляции. Действие кортикостероидов не проявляется в первые минуты анафилаксии. Препараты в большей степени позволяют предотвратить отсроченные эффекты анафилактических реакций. При этом эффективная доза колеблется по данным различных авторов от 100 мг до 1 г по гидрокортизону с повторными введениями с 4–6 ч интервалом в течение 24 ч.
  4. Антигистаминные вещества блокируют Н1-рецепторы и тем самым уменьшают неблагоприятное действие одного из медиаторов анафилактического шока — гистамина. Данных о предпочтении какого-либо одного из препаратов этой группы при анафилаксии нет. При шоке может быть использован димедрол в дозе 10 мг в/в с последующим назначением орально или парентерально с 4–6 часовым интервалом.
  5. Введение циметидина. Наблюдения свидетельствуют о возможности уменьшения циметидином степени гемодинамических расстройств при анафилаксии. На основании этого в таких случаях рекомендуется в/в введение препарата в дозе 300 мг в/в в течение 5 мин. [1, 6, 12,15, 17, 22, 28].

Литература

  1. Леви Дж.Х. Анафилактические реакции при анестезии и интенсивной терапии: Пер. с англ.— М.: Медицина, 1990.— 176 с.
  2. Лопатин А. С. Лекарственный анафилактический шок.— М.: Медицина, 1983.— 160 с.
  3. Навашин С. М., Фомина И. П. Рациональная антибиотикотерапия.— М.: Медицина, 1982.— 496 с.
  4. Пащук А. Ю. Регионарное обезболивание.— М.: Медицина, 1987. — 160 с.
  5. Пыцкий В. И., Адрианова Н. В., Артомасова А. В. Аллергические заболевания.— М.: Медицина, 1984.— 272 с.
  6. Реакции немедленного типа при анестезии: Пер. с англ./Под ред. Дж. Уоткинса, С. Дж. Леви.— М.: Медицина, 1991.— 152 с.
  7. Ройт А. Основы иммунологии. Пер. с англ.—М.: Мир, 1991.— 328 с.
  8. Almen T., Aspelin P. Контранстные препараты в диагностической радиологии//Общее руководство по радиологии (ред. Holger Petterson).— 1995.— Институт Nicer: Швеция. — С. 115–141.
  9. Brown D. L., Wedel D. J. Introduction to regional anesthesia // Anesthesia (R. D. Miller ads.). — Churchill Livingstone: New York.— 1990.— P. 1369–1376.
  10. Brown D. L., Wedel D. J. Spinal, epidural, and caudal anesthesia // Anesthesia (R. D. Miller ads.). — Churchill Livingstone: New York.— 1990.— P. 1377–1406.
  11. К клинике Felix S. B., Baumann G., Berdel W. F. Systemic anaphylaxis-separation of cardiac reactions from respiratory and peripheral vascular events//Res. exp. med. Berl. — 1990.— V. 190.— № 4.— P. 239–252.
  12. Felix S. B., Baumann G., Hashemi T. et al. Effect of histamine H1-receptor blockade on respiratory and cardiac manifistation of systemic anaphylaxis//Agents actions.— 1991.— V. 33.— № 3–4.— P. 349–358.




© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика