Логотип журнала "Провизор"








Ярных Т. Г., Данькевич О. С., Лукиенко О. В.

Разработка состава и исследование капсулированной лекарственной формы с препаратом прополиса

Украинская фармацевтическая академия, г. Харьков

Язвы гастродуоденальной области относятся к тяжелым патологиям с длительным протеканием, частыми рецидивами и осложнениями, с преимущественным поражением лиц наиболее трудоспособного возраста (молодого и среднего), что свидетельствует о высокой социальной значимости лечения данного заболевания. Несмотря на большое количество лекарственных средств, используемых для лечения язвенной болезни, фармакотерапия этого заболевания довольно сложна и пока не решает проблемы его лечения.

За последнее десятилетие значительно развились представления о патогенетических механизмах язвенной болезни. Одним из основных местных факторов, вызывающих развитие данной патологии, сегодня считают бактерии Helicobacter pylori [4]. Поэтому в терапии язвы желудка и двенадцатиперстной кишки ведущим становится антимикробный терапевтический курс с применением антибиотиков. Ввиду ряда осложнений антибиотикотерапии перед учеными стает задача создания новых природных антихеликобактерных препаратов с достаточным антимикробным эффектом и минимальными побочными проявлениями.

Перспективным в этом отношении является препарат пчеловодства — фенольный гидрофильный препарат прополиса (регистр.№ 94/270/1, приказ МЗ Украины № 270 от 07.10.94 г., ФС 42У-34/42-112-96), обладающий противовоспалительным, антимикробным, антиоксидантным и репаративным действием.

Цель наших исследований — разработка оптимального состава и научно обоснованной технологии капсулированной лекарственной формы с фенольным гидрофильным препаратом прополиса (ФГПП) для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Капсулированная лекарственная форма, в отличие от других, не требует обязательного введения вспомогательных веществ, если лекарственные средства имеют удовлетворительные технологические характеристики. Ими можно непосредственно заполнять желатиновые капсулы, что значительно упрощает технологический процесс производства. Кроме того, учитывают тот факт, что капсульные машины работают по принципу полного засыпания объема капсулы. Если это условие не выполняется, необходимо вводить вспомогательные вещества, которые бы улучшали технологические свойства лекарственных препаратов. Для этого следует вводить наполнители, чтобы заполнить весь объем капсулы. Для определения вида и количества вспомогательных веществ при разработке капсул с ФГПП были учтены физико-химические и технологические свойства действующей субстанции [3].

Анализ этих данных показал необходимость использования вспомогательных веществ, которые уменьшали бы комкование ФГПП, снижали влагосорбционную активность и улучшали бы его сыпучесть в производстве капсул.

Фармакологическими исследованиями была установлена терапевтическая доза ФГПП (0,100), на основании которой, с учетом вышеуказанных факторов, был проведен выбор оптимального размера капсул [1].

Для этого, исходя из значения насыпной массы ФГПП, рассчитывали объем, который занимает 0,100 г препарата. Он составляет 0,16 см3. Капсулы № 5 не подходят для заполнения, так как не вмещают терапевтической дозы основного действующего вещества (таблица 1). Учитывая тот факт, что для снижения влагосорбционных свойств ФГПП необходимым является введение только адсорбентов, для заполнения могут быть выбраны капсулы № 4 или № 3. Выбор капсул большего размера приведет к необоснованному увеличению количества вспомогательных веществ (свыше 50%).

Таблица 1. Выбор оптимального размера капсул
Номер капсул Средняя емкость капсул, см. куб. Объем, который занимает 0,100 ФГПП, % Свободный объем капсулы, %
000 1,37 11,7 88,3
00 0,95 16,8 83,2
0 0,68 23,5 76,5
1 0,5 32,0 68,0
2 0,37 43,2 56,8
3 0,30 53,3 46,7
4 0,21 76,2 24,8
5 0,13 > 100

Для установления оптимального состава капсул с ФГПП нами было проведено изучение технологических характеристик вспомогательных веществ и смесей ФГПП с различными вспомогательными веществами (таблица 2).

Таблица 2. Технологические характеристики композиций ФГПП со вспомогательными веществами
№ п/п Смесь ФГПП со вспомо-
гатель-
ными веществами
Сыпучесть, г/сек Угол естествен
ного откоса, град
Насыпная масса Объемная плотность, г/куб. см. Влаго-
поглощение, %
1 Сахар-песок 5,30 ± 0,09 37 ± 5 0,56 ± 0,05 0,80 ± 0,03 8,59 ± 0,14
2 Лактоза 6,95 ± 0,08 30 ± 5 0,59 ± 0,02 0,79 ± 0,01 8,82 ± 0,11
3 Крахмал картофельный 5,90 ± 0,12 36 ± 5 0,56 ± 0,07 0,76 ± 0,04 9,60 ± 0,16
4 Магния оксид 4,85 ± 0,14 48 ± 5 0,52 ± 0,02 0,84 ± 0,01 5,49 ± 0,15
5 Магния карбонат основной 5,06 ± 0,10 40 ± 5 0,50 ± 0,04 0,78 ± 0,02 4,83 ± 0,12
6 Аэросил 6,92 ± 0,12 32 ± 5 0,49 ± 0,07 0,56 ± 0,04 3,65 ± 0,13
7 Кальция карбонат 6,80 ± 0,14 33 ± 5 0,57 ± 0,03 0,80 ± 0,02 5,60 ± 0,16

Результаты исследований показали, что на сыпучесть и влагопоглощение композиции наиболее существенно влияет присутствие аэросила. Кроме того, близкие значения насыпной массы и объемной плотности данной смеси прогнозируют, что она не будет уплотняться, прессоваться при хранении и транспортировании.

Следующий этап исследований — изучение зависимости сыпучести композиций ФГПП с различными вспомогательными веществами от их влагосодержания [2]. Полученные данные наглядно показали разную динамику прироста влаги в исследуемых смесях и соответствующее снижение сыпучести композиций (рис. 1).

Зависимость сыпучести от содержания влаги композиций ФГПП с
Рис. 1
Рис. 1.

Использование магния оксида, магния карбоната основного или кальция карбоната как вспомогательных веществ в капсулах с ФГПП позволило получить композиции, сохраняющие сыпучесть масс при повышенной влажности. Однако наилучшие значения сыпучести наблюдали в композиции с аэросилом. Это можно объяснить его способностью связывать воду в количестве до 40% относительно своей массы без потери сыпучести. Связывание воды происходит по механизму хемосорбции, в результате присутствия на поверхности и частично внутри частиц силаноловых групп (Si-OH) и их взаимного связывания при помощи водородных мостиков, которые не позволяют влаге проникать к частицам ФГПП. В концентрации 0,05–1% аэросил улучшает сыпучесть порошковой смеси, а в 1–2% является хорошим разрыхляющим средством.

Поэтому целесообразно определить оптимальную концентрацию аэросила, которая позволила бы получить достаточно сыпучую, неотсыревающую смесь, которая бы не комковалась и не уплотнялась при хранении. Для этого изучено влияние разных концентраций аэросила на сыпучесть фенольного гидрофильного препарата прополиса (рис. 2).

Рис. 2
Рис. 2. Зависимость сыпучести ФГПП от концентрации аэросила

Результаты исследований показали, что при добавлении 0,3–0,4% аэросила сыпучесть композиции повышается в 1,6 раза. Последующее увеличение содержания аэросила не улучшало сыпучесть более чем в 1,4 раза. Следовательно, как антифрикционное вещество аэросил достаточно взять в количестве 0,3–0,4%.

Далее изучались влагосорбционные свойства композиций ФГПП в зависимости от концентрации аэросила (рис. 3).

Рис. 3
Рис. 3. Зависимость влагопоглощения смеси ФГПП с аэросилом от концентрации последнего

В концентрации 2% аэросил способствует значительному снижению влагосорбционных свойств ФГПП, что позволяет получить композицию стабильную при хранении даже при неблагоприятных условиях. При этом разница между насыпной массой и объемной плотностью сближается, то есть уменьшается склонность ФГПП к комкованию. Дальнейшее увеличение содержания аэросила (более 2%) не приводит к существенным изменениям влагосорбционных свойств композиции, но значительно увеличивает ее насыпную массу, что нерационально в капсульном производстве. Поэтому наиболее оптимальной является концентрация аэросила 2%.

Исходя из насыпной массы аэросила, мы рассчитали, что объем, занимаемый им вместе с действующим веществом, недостаточен для заполнения капсул № 4 (0,185 см3). Поэтому нами были проведены исследования по выбору наполнителя.

Для этого определили скорость высвобождения суммы фенольных соединений из капсул с различными наполнителями на приборе “вращающаяся корзинка” в воде очищенной и, учитывая место локализации препарата, в модельном желудочном соке при постоянной скорости вращения корзинки (100 об./мин.). Регистрацию концентрации фенольных соединений проводили дискретно спектрофотометрическим методом (таблица 3).

Таблица 3. Время высвобождения суммы фенольных соединений из капсул с различными наполнителями
№ п/п Состав смесей с ФГПП + аэросил Время, мин
вода очищенная модельный желудочный сок
1 Магния оксид 20 ± 3 10 ± 2
2 Магния карбонат основной 19 ± 3 9 ± 2
3 Кальция карбонат 23 ± 3 11 ± 2

Из данных таблицы 3 видно: как в воде очищенной, так и в кислой среде наиболее быстро растворяются капсулы с магния карбонатом основным.

Таким образом, в результате физико-химических, технологических и биологических исследований разработан состав капсул с фенольным гидрофильным препаратом прополиса, содержащий фенольного гидрофильного препарата прополиса — 0,100 г, вспомогательных веществ — 0,010 г. Оболочка: твердые желатиновые капсулы № 4, средней массой 0,04 г. Средняя масса одной наполненной капсулы — 0,15 г.

Приготовление капсулированного препарата без гранулирования — прямым наполнением — представляет большой практический интерес в силу своей экономичности: не требуется дополнительного оборудования, сокращаются энергозатраты, повышается продуктивность труда. Разработанный нами состав капсул с ФГПП имеет хорошие технологические характеристики, которые позволяют выбрать прямое наполнение капсул. При разработке технологии учитывали кристаллическое состояние порошков, потери при измельчении и количественное соотношение ингредиентов. Заполнение капсул проводили на аппарате “Фетон”.

Оценку качества полученных капсул проводили согласно требованиям ГФ ХІ к капсулированным лекарственным формам.

Капсулы по внешнему виду отвечают требованиям ГФ ХІ, имеют допустимые отклонения в массе содержимого отдельных капсул (до 5%) и время растворимости (до 20 мин.).

Исследования качественного состава капсул проводили классическими реакциями подлинности на фенольные соединения и методом восходящей хроматографии параллельно с действующей субстанцией в присутствии достоверных образцов. Полученные результаты показали, что качественный состав капсул “Прополтин” идентичен биологически активным соединениям фенольного гидрофильного препарата прополиса.

За микробиологической чистотой капсулы “Прополтин” отвечают требованиям ГФ ХІ к нестерильным лекарственным формам. Изучение специфического действия капсул “Прополтин” показало их активность к бактериям Helicobacter pylori, являющимся инфекционным фактором возникновения язвенной болезни у человека.

Выводы

  1. Изучены технологические характеристики фенольного гидрофильного препарата прополиса и масс для наполнения капсул (линейные размеры, поверхность кристаллов, сыпучесть, насыпная масса, объемная плотность, влагопоглощение и др.). Экспериментально установлено, что оптимальным влагорегулятором является аэросил, наполнителем — магния карбонат основной, позволяющие получить однородную смесь для наполнения капсул.
  2. Установлен оптимальный состав и параметры качества капсул: средняя масса — 0,15 г, растворимость — 17–19 мин., что отвечает требованиям ГФ ХІ.

Литература

  1. Государственная фармакопея ХІ, вып. 2. Общие методы анализа.— М.: Медицина, 1990.— 398 с.
  2. Тихонов О. І., Ярних Т. Г., Буднікова Т. Н. та ін.//Вісник фармації.— 1996.— № 1–2.— С. 75–81.
  3. Теория и практика производства лекарственных препаратов прополиса/А. И. Тихонов, Т. Г.Ярных, В. П.Черных, И. А.Зупанец, С. А. Тихонова (под ред. А. И. Тихонова).— Х.: Основа, 1998.— 384 с.
  4. Яковлєва Л. В., Чікіткіна В. В., Шаповал О. М. та ін.//Вісник фармації.— 1996.— № 1–2.— С. 47–50.




© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика