Логотип журнала "Провизор"








Е. Я. Левитин, О. В. Антоненко,
В. И. Кабачный, Л. В. Яковлева,
О. Н. Макаренко

Алкил-, арил- и гетериламиды бензойной кислоты — перспективный класс анальгетиков нового поколения

Украинская фармацевтическая академия
г. Харьков

В настоящее время в Украине сложилась неблагополучная ситуация в области обеспечения населения лекарственными средствами, в том числе ненаркотическими анальгетиками и нестероидными противовоспалительными средствами. Импортные препараты этой группы являются дорогостоящими и во многих случаях обладают побочными эффектами. Разработка современных синтетических лекарств осуществляется в основном не путем поиска новых оригинальных субстанций, а усовершенствованием уже существующих.

Объектом наших научных исследований были выбраны производные бензойной кислоты. Сама бензойная кислота является природным метаболитом многих жизненно важных процессов в организме человека. Так, ее образованием заканчивается дезинтоксикация веществ ароматической природы в кишечнике млекопитающих, а в условиях анаэробного процесса она разлагается на ацетаты и водород.

Амиды замещенной бензойной кислоты являются перспективным классом химических соединений, обладающим разнообразной фармакологической активностью.

Среди них найдены вещества с противовоспалительным [1, 5], гербицидным, антиаритмическим действием. Их биологическая активность зависит от природы заместителей как в бензольном кольце кислоты, так и в амидном фрагменте. Теоретической основой для проведения этих исследований стала идея конструирования молекул физиологически активных веществ путем объединения в их структуре фармакофорных фрагментов — бензойной кислоты и алкил-, арил- и гетериламинов.

Для достижения поставленной задачи амиды замещенных бензойных кислот синтезировали по схеме1.

схема 1
Схема 1

где:
R = 4-Cl, 4-NO2
R` = Alk: CH3, (CH2)2OH, (CH2)3OH, CH2C6H5
Ar: C6H5, C6H4CH3, C6H4OCH3, C6H4COOH, C6H4SO3H
Ht: 5-метил-, 5-пропил-, 5-бутил-1, 3, 4-тиадиазолил-2, тиазолил-2; бензотиазолил-2; антипирин-4

Амидирование хлорангидридов замещенных бензойных кислот алкил-, арил- и гетериламинами проводили в среде сухого диоксана или диметилформамида.

Полученные соединения — белые или кремовые кристаллические вещества с четкими температурами плавления, растворимые в этаноле и диоксане и нерастворимые в воде. Их строение подтверждено методами элементного анализа и ИК-спектроскопии, а чистота — с помощью тонкослойной хроматографии.

Фармакологическая активность и острая токсичность гетериламидов замещенной о-хлорбензойной кислоты

№ п/п

R

Ht

Острая токсич
ность на крысах ЛД50, мг\кг

Анальгетическая активность

Противо
воспалительная активность

ЕД50, мг\кг ТИ = ЛД50/ ЕД50 Относительный TИ ЕД50, мг\кг ТИ = ЛД50/ ЕД50 Относи
тельный ТИ по вольта
рену
по аналь
гину
по вольта
рену
1 Cl 5-Метил-1, 3, 4-тиадиазолил-2 9260 0,73 12685 211,4 171,4 1, 6 5787 125, 8
2 Cl 5-Бутил-1, 3, 4-тиадиазолил-2 9260 0,76 12184 203, 0 164,0 - - -
3 2 5-Метил-1, 3, 4-тиадиазолил-2 5220 0,53 18170 302,8 245,5 3,2 3009 65,4
4 2 5-Бутил-1, 3, 4-тиадиазолил-2 4150 0, 85 4882 81,4 66,0 1,1 3772 82,0
5 2 Пиридинил-2 4310 0,43 10023 167,0 135,0 - - -
6 2 5-Хлорпиридинил-2 5220 0,09 58000 966,6 784,0 - - -
7 2 Антипирин-2 4650 0,365 12740 212,3 172,2 - - -
Вольтарен 370 5 74 1,2 1 8,0 46 1,0
Анальгин 3300 55 60 1 0,8 - - -

По данным Я. И. Сигидина [4].

Синтезированные соединения были подвергнуты фармакологическому скринингу на проявление анальгетической и противовоспалительной активности.

Анальгетическую активность изучали на модели уксуснокислых корчей у мышей, которые вызывали внутрибрюшинным введением 0,6% раствора уксусной кислоты (0,1 мл на 10 г массы тела животного) [6]. Активность выражали в процентах и определяли по способности вещества уменьшать количество корчей у опытных животных в сравнении с контрольными.

Противовоспалительное действие синтезированных амидов изучали на моделях карагенинового отека лапы крыс [3]. Антиэкссудативную активность определяли по степени уменьшения отека у опытных животных в сравнении с контрольными и выражали в процентах. Острую токсичность соединений изучали на мышах обоих полов при одноразовом пероральном введении по методу Т. В. Пастушенко [2]. В связи с тем, что выраженную активность обнаруживали только замещенные гетериламиды, результаты их исследования представлены в таблице.

Анализ результатов скрининга показал, что гетериламиды замещенной о-хлорбензойной кислоты обладают высокой анальгетической и противовоспалительной активностью при низкой токсичности. Можно сделать вывод, что фармакологическими дискрипторами, отвечающими за биологическую активность, являются удачно сочетаемые в одной молекуле карбамидные остатки бензойной кислоты и гетероциклы. Алкил- и ариламиды о-хлорбензойной кислоты оказались мало активными.

Полученные результаты исследований свидетельствуют о перспективности дальнейшего поиска анальгетических и противовоспалительных веществ в ряду гетериламидов замещенных бензойных кислот.

Выводы

1. Осуществлен синтез и фармакологический скрининг алкил-, арил- и гетериламидов замещенной бензойной кислоты.

2. По анальгетическому действию синтезированные гетериламиды активнее вольтарена в 5–55 раз, анальгина в 64–611 раз. Их противовоспалительная активность превышает вольтарен в 2,5–7 раз.

Литература

  1. Заявка 2282359 Япония, 1989//Химия.— 1992.— 17026 П.
  2. Пастушенко Т. В. , Маруший Л. Б., Жуков А. А. и др.//Гигиена и санитария.— 1985.— № 6.— С. 46–48.
  3. Простой специфический скрининг химических веществ: Метод рекомендации/Под ред. Ф. П. Тринуса.— К., 1985.
  4. Сигидин Я. И. , Шварц Г. Я. , Арзамасцев А. П. и др. Лекарственная терапия воспалительного процесса. Экспериментальная и клиническая фармакология противовоспалительных препаратов.— М.: Медицина, 1988.— С. 240.
  5. Preparation of bactericidals from organomercurials I s. s. Guha-Sircar and Sachindra Kumar Datta// J. Indian Chem. Soc.— № 27.— P. 357–360 (1950).
  6. Brune К., Laur R.//Arzneimittel Forsch.— 1984.— Vol. 34.— № 92.— P. 1060–1065.




© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика