Логотип журнала "Провизор"








Л. В. Львова
кандидат биологических наук

Еще раз о псориазе

журнал “Провизор”

У кожи много “обязанностей”. Их выполнение во многом зависит от механизмов регуляции. Если они хорошо “отлажены” — все в порядке, если же возникает поломка — появляются проблемы. И порой очень сложные...

Слуга двух господ

Кожа составляет всего 16% от массы тела человека, но по числу выполняемых функций с ней, пожалуй, не может сравниться ни один орган. Круг ее “обязанностей” широк. Она защищает от повреждающего действия физических, химических и биологических факторов. Обладая тактильной, болевой и температурной чувствительностью, “информирует” нас обо всем, что происходит во внешней среде и в самом организме. Велика ее роль в обменных процессах. Активно участвуя в процессе дыхания, кожа обеспечивает поступление в организм кислорода и выведение из него углекислого газа. Она “пропускает” внутрь различные вещества (в том числе и лекарственные препараты) и выводит из организма продукты метаболизма и токсины, а при необходимости, принимает активное участие в формировании иммунного ответа. Гарантом успешного функционирования кожного покрова служит слаженная работа всех его элементов.

Кожа состоит из трех основных частей — эпидермиса, дермы и подкожного слоя (гиподермы), тесно связанных между собой и морфологически, и функционально. Есть у нее и придатки — волосы и ногти, сальные и потовые железы.

Секрет сальных желез содержит жирные кислоты, холестерин, углеводороды и высокомолекулярные спирты. В небольших количествах в нем присутствуют витамины, гормоны и бактерицидные вещества, именно с кожным салом из организма удаляются токсины и лекарственные препараты.

Пот на 99% состоит из воды. Оставшийся 1% — это набор самых разнообразных веществ. С потом тоже выводятся токсины и лекарства.

Секреты сальных и потовых желез образуют на поверхности кожи тонкий водно-жировой слой. Он то и предохраняет кожу от высыхания, повышает ее эластичность и защищает от бактерий.

Кожный покров подобен “слуге двух господ” — нейрогуморального и тканево-клеточного механизмов регуляции, которые контролируют деятельность этой сложной структурно-функциональной системы.

Верхняя часть кожи — эпидермис — состоит из пяти слоев: рогового, блестящего, зернистого, шиповидного и базального. На роговой слой приходится 10% всего эпидермиса. Образуют его чешуйки. Клетками их назвать трудно — у них нет ядра и клеточных органоидов, обменные процессы в них отсутствуют. Длина чешуйки достигает 10 мкм, а толщина меняется от 70–100 нм до 1 мкм (в зависимости от участка тела). Все внутреннее пространство заполнено плотно упакованными кератиновыми фибриллами.

На границе с зернистым слоем находится 1–2 ряда чешуек с более рыхлой упаковкой кератиновых фибрилл. В некоторых из них содержатся еще тонофибриллярно-кератиноглиановые комплексы и остатки митохондрий. Это блестящий слой.

Зернистый слой образуют 1–4 ряда овальных или веретенообразных полноценных клеток. В большом количестве в них присутствуют комплексы тонофибрилл и кератиноглианов. Небольшое содержание митохондрий и рибосом свидетельствует о меньшей интенсивности обменных процессов по сравнению с базальными клетками.

Шиповидный слой состоит из шиповидных эпидермоцитов. Своим названием он обязан способности плазмолеммы образовывать множество “шипов”, проникающих в соответствующие углубления соседних клеток.

Базальный слой сформирован клетками нескольких типов — кератиноцитами, меланоцитами, клетками Лангерганса и клетками Меркеля.

Основное, естественное состояние базальных клеток — непрерывный рост и размножение. Скорость деления регулируется на организменном и клеточном уровнях с помощью механизмов, в которых задействованы регуляторные вещества, вырабатываемые в эпидермисе, нервная система и эндокринные железы (рис. 1).

Схема регуляции синтеза кератина и деления клеток
рис. 1. Схема регуляции синтеза кератина и деления клеток.

КА -катехоламины; ГК - глюкокортикоиды; Ац - ацетилхолин; Г - гистамин; b-адренорецепторы; Х - Э - холинорецептор; ЭФР - эпителиальный фактор роста; цАМФ - циклический аденозинмонофосфат; цГМФ - циклический гуанозинмонофосфат; 5'АМФ - неактивная форма аденозинмонофосфата.

Синтезируемый в эпидермисе гликопротеин кейлон является ингибитором клеточного деления, но активно действовать он может только при соединении с адреналином. Комплекс же адреналин—кейлон образуется при высокой концентрации адреналина, а при низкой — распадается (кстати, этим объясняется высокая скорость митоза в ночное время и низкая — в дневное). Глюкокортикоиды, гормоны коры надпочечников, усиливают и пролонгируют ингибирующее действие комплекса адреналин—кейлон (поэтому при стрессе резкое увеличение концентрации кортизона в крови сопровождается значительным замедлением деления клеток эпидермиса). Схема “работы” комплекса адреналин—кейлон такова. Его воздействие на клеточный рецептор повышает активность аденилциклазы. Увеличивается синтез циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Повышение содержания цАМФ приводит к активации специфических протеинкиназ, усилению внутриклеточных химических процессов и прекращению клеточного деления. Клетка переключается на синтез кератина, и динамический контроль за содержанием цАМФ осуществляет фосфодиэстераза, которая инактивирует цАМФ, превращая его в 5 АМФ.

В противовес нейрогуморальной регуляторной системе, подавляющей митоз, существует механизм стимуляции пролиферации тканей (рис. 1). Ведущую роль в нем играет эпителиальный фактор роста (ЭФР) — термостабильный белок с высокой молекулярной массой. Его специфическое действие проявляется только при снижении концентрации кейлона, адреналина, глюкокортикоидов, простагландинов (ПГ), цАМФ и увеличении содержания гистамина, который действует двояко: либо повышает активность гуанилциклазы и тем самым увеличивает содержание циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), стимулирующего митоз, либо активирует фосфодиэстеразу, что в конечном итоге приводит к тому же эффекту. Кстати, цАМФ может активировать гистидазу, разрушающую гистамин.

Деление базальных клеток — первый этап обновления эпидермиса. После митоза часть дочерних клеток, мигрируя вверх, вытесняет из вышележащих слоев клеточные элементы. Те, в свою очередь, вынуждены передвигаться к поверхности кожи. В конце концов мигрирующие клетки теряют связь с организмом и отмирают. Процесс длится 26–28 дней, и за это время происходит полное обновление эпидермиса.

В глубине эпидермиса, преимущественно в области базального слоя, постоянно находятся отростчатые клетки — меланоциты и клетки Лангерганса или, как их еще называют, белые отростчатые эпидермоциты. Кроме них, есть клетки Меркеля, структурно связанные с нервными окончаниями. На большом протяжении их оболочка свободно ассоциирована с нервными волокнами, проникающими из дермы, а в отдельных участках располагаются синапсоподобные щелевые контакты. С клетками Меркеля связана рецепторная функция эпидермиса. Клетки Лангерганса и базальные клетки — активные участники иммунологических реакций. Они выделяют интерлейкины, а с их мембранами связываются антигены и циркулирующие иммунные комплексы. Эти клетки дают первое представление об антигене и участвуют в первичном иммунном ответе.

Основная функция меланоцитов — синтез меланина, который не только определяет цвет кожи, но и защищает ее от ультрафиолетового облучения.

Нижний, базальный слой эпидермиса отделяет от дермы уплотненное межклеточное вещество, называемое базальной мембраной. При некоторых иммунозависимых заболеваниях на ней сосредотачиваются “силы участников” иммунных процессов, что зачастую приводит к развитию в мембране патологических изменений.

Под базальной мембраной находится дерма. Верхний, сосочковый слой дермы построен из немногочисленных тонких пучков коллагеновых волокон и огромного количества свободно лежащих коллагеновых волокон, которые, пересекаясь, образуют мелкоячеистую сеточку внутри соединительно-тканных сосочков. Сосочки, имеющие округлую или отростчатую форму, заполнены довольно толстыми пучками коллагеновых фибрилл. Они чрезвычайно глубоко проникают в эпидермис, а в некоторых участках тела иногда достигают поверхностных слоев кожи. Наряду с коллагеновыми волокнами, которым кожа обязана своей прочностью, в дерме есть еще и эластические волокна, отвечающие за упругость кожного покрова. С возрастом структура коллагена и эластина меняется. Это приводит к нарушению биомеханических свойств кожи и, в конечном итоге, к ее старению.

“Цементирует” волокнистые элементы дермы очень вязкое аморфное вещество. Оно является многокомпонентной системой, содержит вещества, поступающие из крови, и продукты метаболизма клеток кожи.

Клеточные элементы дермы представлены фибробластами, тучными клетками, макрофагами, лейкоцитами и меланоцитами. Фибробласты специализируются на синтезе протеогликанов и белков коллагенового типа. Макрофаги и лейкоциты отвечают за иммунологическую функцию. Тучные клетки, сосредоточенные в верхней части дермы вблизи кровеносных сосудов, при развитии патологической иммунной реакции “выбрасывают” гистамин и серотонин, которые провоцируют болезнетворные изменения кожного покрова.

Дерма пронизана сетью кровеносных сосудов, обеспечивающих питание кожи. Подкожные артериальные и венозные сплетения выполняют роль теплообменников крови с внешней средой.

Регуляция деятельности микрососудов кожи осуществляется с помощью нервной системы и эндокринных желез. И при этом в значительной мере зависит от местного набора физиологически активных веществ.

Сизифов труд

Любой внешний раздражитель способен вызвать повреждение кожного покрова. Возникающая при этом ответная реакция кожи может быть либо адекватной, либо неадекватной.

В первом случае воспаление проявляется в виде простого дерматита, имеющего ряд характерных признаков:

соответствие степени дерматита силе раздражителя;
быстрое восстановление исходного состояния кожи;
ограниченность очага поражения, когда площадь пораженного участка соответствует площади действия раздражителя;
биологически полезный результат, который заключается в том, что организм восстанавливает нарушенную структуру и функцию.

Прекрасной иллюстрацией адекватного воспаления является заживление порезов, царапин и ссадин. Первыми начинают действовать эпидермальные клетки. Они быстро перемещаются от краев поврежденной ткани и заполняют рану. Вновь образованный эпителиальный слой утолщается. В кератиноцитах активируются протеазы, которые “удаляют” фибрин и другие белки, создавая тем самым условия для восстановления дермы. После чего сосуды дермы расширяются и “за работу принимаются” лейкоциты, лизируя поврежденные участки кожи. Только затем фибробласты приступают к синтезу коллагена, который заполнит свободное пространство.

Налицо биологически полезный результат. И достигнут он благодаря скоординированности процессов, протекающих в двух различных тканях кожи — эпидермисе и дерме.

Рассогласование деятельности участников ответной реакции приводит к развитию неадекватного воспаления, для которого характерно несоответствие интенсивности реагирования силе раздражителя, затяжное течение, рецидивы, менее резкие границы процесса, высыпания на отдаленных участках кожи и, самое главное, отсутствие биологически полезного результата.

Неадекватное воспаление может развиваться по типу цепной реакции. К примеру, повышенная проницаемость кожи в очаге микробной экземы способствует внедрению бактерий. Бактериальные антигены вызывают еще большее повреждение кожи, которое провоцирует проникновение бактерий. Все это будет повторяться снова и снова, если не прервать патологическую реакцию, удалив раздражающий агент. Иногда реакция на повреждение изменяется не количественно, а качественно, что и происходит при псориазе, когда повреждение кожи практически отсутствует, но наблюдаются бесконечные и бесполезные попытки регенерации эпидермиса. Точно, как у Сизифа, который вкатывал камень на вершину горы, и тот неизменно падал. Но Сизиф, по крайне мере, знал, за что страдает, а вот пусковой механизм псориаза пока еще не совсем понятен, хотя база для этого практически создана.

Характерной особенностью базальных клеток является способность к размножению. В организме здорового человека четко работают нейрогуморальные регуляторные механизмы. Динамическое равновесие между ингибирующими и активирующими системами обеспечивает планомерное обновление эпидермиса. При псориазе реализуется внутренне обусловленное свойство клеток базального слоя размножаться с очень высокой скоростью. При этом явно прослеживается нарушение механизмов регуляции. Даже клинически нормальный эпидермис больного несколько толще. В его клетках, находящихся в S-фазе митоза, повышено содержание нуклеиновых кислот и рибосом.

В псориатической бляшке кератиноциты достигают поверхности кожи всего за 3–4 дня (в норме на это затрачивается 26–28 дней). Ускоренное мигрирование клеток связывают с наблюдаемым при псориазе снижением содержания кейлона и адреналина.

Быстрое передвижение клеток в верхние слои эпидермиса приводит к нарушению структуры кератина. По мере продвижения вверх кератиноциты постепенно превращаются в чешуйки, а прекаратин — в кератин, на долю которого в роговом слое приходится 50%. Полное созревание рогового слоя часто объясняет с помощью лизосомальной гипотезы, суть которой состоит в том, что запрограммированное освобождение гидролитических ферментов влечет за собой разрушение клеточных органелл, в результате чего молекулы кератина получают возможность ориентироваться в роговом слое. При псориазе клетки движутся настолько быстро, что лизосомальные ферменты не успевают качественно выполнить свою работу. Поэтому в кератине псориазных папул остаются ядра, рибосомы и митохондрии.

В коже больных псориазом прослеживается снижение содержания цАМФ при одновременном возрастании содержания цГМФ. Это приводит к значительному изменению соотношения цАМФ и цГМФ (по некоторым данным, в норме цАМФ:цГМФ = 68:1, а при псориазе цАМФ:цГМФ = 19:1). Причем в организме больных псориазом снижена возможность скорректировать концентрацию цАМФ. Это связывают с блокадой или дефектом b-адренорецепторов клеток, поскольку добавление адреналина к кератиноцитам пораженного эпидермиса не оказывает стимулирующего влияния на синтез цАМФ. (рис. 1).

Также отмечается повышение метаболической активности кожи, которое ярче выражено в усилении аэробного пути и проявляется в накоплении глюкозы.

В бляшках уменьшается количество производных фолиевой кислоты, которые могут замедлить процесс деления клеток. (Кстати, этим объясняется клиническая эффективность метотрексата.)

В то же время возникновение псориаза сопровождается не только патологическими изменениями эпидермиса, но и повреждением центральных звеньев регуляторной системы. На это указывает значительное снижение функции симпато-адреналовой системы. У больных, особенно в период обострения, резко уменьшается содержание катехоламинов в моче, крови и коже. Ухудшается и функционирование надпочечников. В частности, снижается образование дегидроэпиандростерона, который ингибирует активность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФДГ) — ключевого фермента в пентозофосфатном пути обмена углеводов. Повышение активности Г6ФДГ в конечном итоге ведет к увеличению синтеза нуклеиновых кислот и липидов.

Основные экспериментальные данные Е. П. Фролов объединил в схему (рис. 2).

Механизм развития гиперпролиферации и паракератоза эпидермиса
рис. 2. Механизм развития гиперпролиферации и паракератоза эпидермиса

И вот что получилось

В нормальном организме хорошо сбалансированная регуляторная система контролирует “поведение” делящихся базальных клеток (рис. 1). При псориазе в регуляторной цепи адреналин—кейлон—b—адренорецепторы—аденилциклаза—синтез цАМФ происходит поломка. Базальные клетки выходят из-под ее влияния и начинают быстро делиться и еще быстрее передвигаться к поверхности кожи. В результате — гиперпролиферация эпидермис и паракератоз. Таков основной механизм патогенеза. Но параллельно развиваются и другие нарушения, которые очень тесно связаны с основным механизмом и усиливают его действие.

Казалось бы, все просто: если разорвать цепь патологических изменений, можно избавиться от болезни. Но в жизни, как всегда, намного сложнее, и эффективность лечения псориаза по-прежнему остается проблемой № 1. Для ее решения идет постоянный поиск новых методов лечения.

Настойка магнолии поддубоволистной, один из компонентов препарата псориатен (DHU), лечебным эффектом обязана алкалоидам, входящим в ее состав. Угнетая обмен липидов, синтез нуклеиновых кислот и снижая содержание глюкозы, они тормозят деление базальных клеток.

Замедление пролиферации при одновременном ускорении дифференциации кератиноцитов наблюдается при использовании препаратов, в которых действующим веществом является оригинальный аналог самого активного метаболита, витамина Д3 (Перкутан и Дайвенекс). Его взаимодействие со специфическими рецепторами кератиноцитов приводит к положительному эффекту.

При алкогользависимых формах псориаза значительно снижается содержание витамина В8 (биотин), что вызывает нарушение утилизации организмом витамина В12 и превращения его в активные коферментные формы. Помимо этого известно, что биотин необходим для нормальной работы девяти ферментных систем человека, судя по всему, его недостаток играет определенную роль в развитии воспалительных процессов. Использование биотина и коферментных препаратов — славината и пиридоксальфосфата — в комплексе с другими лекарствами дало очень хорошие результаты.

Довольно эффективно при псориазе применение антиаритмических препаратов — этмозина, новокаинамида, кордарона и этацизина. Нормализуя микроциркуляцию, кислородный обмен кожи и проницаемость сосудов, они тем самым оказывают противовоспалительное действие.

Секрет слюнных желез медицинских пиявок обладает множеством достоинств. Он оказывает антикоагулирующее, противотромбическое, противовоспалительное, иммуностимулирующее, болеутоляющее и бактериостатическое действие. Использование пиявок при лечении псориаза дало положительный эффект, но каким именно свойством секрета он обусловлен — неясно.

Задолго до клинического проявления псориаза в коже возникают изменения кислородного режима гипоксического характера. При этом из митохондрий выходят ионы Са2+ и активируют фосфолипазу А2. Она подготавливает субстрат (арахидоновую кислоту) для синтеза простагландинов и лейкотриенов.

В то же время активация фосфолипазы приводит к дегрануляции тучных клеток и высвобождению на них гистамина. Опираясь на эти факты, две группы исследователей пошли разными путями: одни решили использовать препарат из концентрата этиловых эфиров эйкозопентаеновой и докозогесаеновой кислот, другие — ПУВА-терапию.

В первом случае лечебный эффект был связан с подавлением синтеза простагландинов и ослаблением действия лейкотриенов.

Часть лейкотриенов и простагландинов, образующихся из арахидоновой кислоты, вызывают воспаление. Лейкотриен, который образуется из эйкозопентаеновой кислоты, такой способностью не обладает, и его присутствие в организме снижает общий уровень лейкотриенов, провоцирующих воспаление. Действие докозогексаеновой кислоты заключается в ингибировании ферментов синтеза простагландинов.

Во втором случае упор был сделан на стимулирование окислительных процессов в коже на ранних стадиях заболевания. Использование ПУВА-терапии (т. е. сочетания фотосенсибилизаторов — препаратов гр. 8-метоксипролена и мощного ультрафиолетового облучения с максимальной эмиссией при 305 нм) приводило к фотоокислению молекул, способных ковалентно связываться с белками и окислять полиненасыщенные жирные кислоты. В результате окислительные процессы нормализовывались и гиперпролиферация ингибировалась.

При лечении псориаза используются самые различные методы — от гирудотерапии до ПУВА-терапии, и каждый из них воздействует лишь на определенное звено в цепи патологических изменений. Это вполне естественно, ведь пусковой механизм нарушений до сих пор не найден.





© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика