Логотип журнала "Провизор"








И. И. Рыженко, к. м. н.

Фармакологическая коррекция угрозы преждевременных родов и перспективы создания новых токолитиков

Украинская фармацевтическая академия

Фармакологическая регуляция сократительной функции матки и поиск новых путей ее коррекции занимают ведущее положение в современном акушерстве и являются весьма важными для решения задачи охраны здоровья матери, плода и новорожденного при недонашивании беременности.

Влияние лекарственных средств на матку может быть как непосредственным, так и опосредованным. Основными звеньями, на которые направлено действие лекарственных препаратов при недонашивании, являются: регуляция уровня половых гормонов, воздействие на адренергические, холинергические, серотонинергические рецепторы. Изменение уровня окситоцина, простагландинов, мелатонина, кининов, гистамина, влияние на активность фосфордиэстеразы, ионной проводимости мембран миоцитов, в частности Са2+ и К+, изменение содержания релаксина и др. [1, 2].

По данным литературы [3], наиболее широкое практическое применение при ведении преждевременных родов нашли лекарственные средства, среди которых можно выделить следующие основные группы: антагонисты b2-адренорецепторов, ингибиторы простагландин-синтетазы, блокаторы кальциевых каналов. Ингибиторы высвобождения окситоцина и связывания его с рецепторами и др.

В настоящее время широкое распространение и успешное использование во всем мире b2-миметиков, вошедших в фармакологию под названием «токолитики», свидетельствует о ведущей их роли в профилактике и терапии угрозы недонашивания беременности [4]. К числу препаратов, действующих на b2-адренорецепторы, относятся изоксуприн, дилатол, орципреналина сульфат, бриканил, ритодрин, партусистен, сальбутамол, гинипрал.

Несмотря на общность механизма действия b2-миметиков на матку, все они различаются по степени токолитической активности, что зависит от дозы, методов введения препаратов, эндокринных и физиологических изменений, вызванных беременностью.

Более 20 лет назад впервые в акушерской практике для сохранения беременности был использован изоксуприн (дувадилан). При его применении положительный эффект наблюдался в 75–80% случаев. Понижая базальный тонус, амплитуду и частоту схваток он значительно повышает адаптационно-приспособительные возможности новорожденного при лечении внутриутробной асфиксии плода [5]. В 2–3 раза активнее изоксуприна оказался дилатол (буфенин, нилидрин) [6].

Орципреналина сульфат (алупент) эффективно угнетает сокращения матки, уменьшая амплитуду на 70–90%. При лечении им дискоординированной родовой деятельности наблюдается снижение внутриматочного давления, сокращения становятся более координированными и регулярными [7].

К числу адреномиметиков, обладающих выраженной токолитической активностью и с избирательным действием к b2-адренорецепторам относится бриканил (тербуталина сульфат). Клинические наблюдения свидетельствуют о том, что он эффективно блокирует спонтанную и вызванную окситоцином родовую деятельность. Токолиз, проведенный бриканилом, позволил в 83,3% случаев пролонгировать беременность до рождения жизнеспособного ребенка [8].

Важное место в токолитической терапии принадлежит ритодрину (пре-пар, ютопар). Он характеризуется значительно большей специфичностью действия, чем изоксуприн и тербуталин и с 1981 года является препаратом выбора при лечении преждевременных родов [27].

Использование препарата для профилактики рецидива преждевременных родов, по данным [9], позволяет пролонгировать беременность более, чем на 38 дней.

Высокоактивным b2-агонистом, хорошо известным за рубежом, но мало популярным в нашей стране, является гинипрал (гексопреналин). Благодаря высокому тронизму к b2-адренорецепторам матки гинипрал способен быстро тормозить начавшиеся родовые схватки, в значительно большей степени, чем орципреналин [10].

К числу апробированных токолитиков, нашедших самое широкое клиническое применение, относится партусистен (фенотерол) [11].

Даже в малых терапевтических дозах препарат нормализует частоту сокращений и гипертонус матки, тем самым оказывает выраженный релаксирующий эффект [13]. Благодаря сочетанию высокой спазмолитической активности с минимальным влиянием на сердечно-сосудистую систему он наиболее часто используется в акушерских клиниках многих стран.

Анализ данных литературы о клиническом использовании этих препаратов показал, что область применения их в настоящее время постоянно расширяется. Наряду с традиционным назначением с целью токолиза b2-адреномиметики применяются для:

лечения плацентарной недостаточности и улучшения маточного кровотока;
профилактики осложнений после операции по поводу истмико-цервикальной недостаточности;
коррекции патологического течения родовой деятельности (дискоординированная родовая деятельность, чрезмерно быстрые роды);
лечения поздних токсикозов беременности;
профилактики развития дистресс-синдрома у новорожденных [2, 15].

Не являясь сугубо специфическими токолитическими средствами, тем не менее b2-адреномиметики могут вызывать побочные эффекты различной степени тяжести, как со стороны матери, так и плода: сердечно-сосудистые, легочные, метаболические [17].

Как известно, определяющая роль в регуляции сократительной функции матки в процессе родов отводится биологически активным веществам липидной природы — простагландинам, особенно ПГF2a. Токолитическое действие ингибиторов синтеза простагландинов доказано экспериментально и в результате клинических наблюдений. Через 2–3 часа после введения индометацина снижается амплитуда и тонус матки, уменьшается продолжительность схваток, в результате чего полная нормализация сократительной активности наступает через 3–4 дня от начала терапии. Аналогичные данные получены при клинических испытаниях ацетилсалициловой кислоты, анальгина, флуфенамовой кислоты, напроксена, мефенамовой кислоты [18].

Обладая не селективными свойствами, а широким спектром фармакологического действия, ингибиторы синтеза простагландинов вызывают нежелательные эффекты со стороны плода и новорожденного [20]. Наиболее тяжелые осложнения проявляются в преждевременном закрытии артериального потока и выраженном повышении легочно-артериального давления. О серьезном влиянии препаратов салициловой кислоты на процессы кроветворения и свертывающую систему крови сообщают, что они вызывают достоверно большую частоту анемий у беременных, пред- и послеродовых кровотечений, переношеных беременностей и затянувшихся родов.

В связи с тем, что ингибиторы синтеза простагландинов обладают способностью оказывать сильное влияние на многие системы и физиологические функции организма беременных, плода и новорожденных, вероятно, их следует применять только в тех случаях, когда другие методы терапии недоношенности не оказывают результатов.

До того, как b2-миметики получили широкое распространение, наиболее изученным лекарственным средством, применяемым для угнетения преждевременных родов, был этанол [21]. У беременных через несколько часов от начала внутривенного введения 10% раствора этанола уменьшалась боль в области поясницы, снижалась интенсивность схваток и тонус матки. По данным [22] эффект наблюдался в 81% случаев, а рождение недоношенного ребенка было предотвращено у 70% женщин.

Головная боль тошнота, рвота, беспокойство — это частые, но менее опасные побочные реакции, которые встречаются при введении препарата. Однако в большинстве публикуемых работ приводятся сведения об увеличении показателей неонатальной смертности среди детей с небольшой массой тела и увеличении частоты случаев респираторного дистресс-синдрома [36]. У плода и новорожденного по данным [23] алкоголь угнетает ЦНС и изменяет морфологию костного мозга. У родившихся детей наблюдаются случаи нарушений поведенческих реакций.

Таким образом, лечение преждевременных родов этанолом, очевидно, не может претендовать на роль основного, хотя являясь единственным патогенетическим средством, воздействующим на выработку окситоцина, этиловый спирт может использоваться в критических ситуациях в качестве препарата выбора, когда этиология преждевременных родов неизвестна, а другие средства токолитической терапии не эффективны либо отсутствуют.

В последние годы значительно возрос интерес к препаратам, в механизм действия которых преобладает влияние на обмен Са2+-ингибиторам кальциевых каналов.

По силе ингибирующего эффекта на матку [24] расположили данные препараты в следующем порядке: нитрендипин, никардипин, нифедипин, верапамил, дилтиазем.

При сравнении эффективности двух методов терапии угрожающих преждевременных родов нифедипином и b2-миметиком ритодрином, получили идентичные результаты — соответственно 63,3% и 72%. При пероральном приеме нифедипин занчительно уменьшал амплитуду сокращений матки у беременных женщин, вплоть до полного прекращения маточной активности [25].

Перспективность использования нифедипина при преждевременных родах и патологическом прелиминарном периоде показана в работах [26].

Однако использование их в качестве токолитических средств при недонашивании беременности довольно часто сопровождается нежелательными эффектами: приливами крови к лицу, тахикардией и артериальной гипотензией. В больших дозах препараты нарушали антриовентрикулярную проводимость и повышали частоту сердечных сокращений плода [28].

Анализируя работы, представленные в обзоре литературы, видно, что накоплен немалый опыт применения лекарственных препаратов из самых разных фармакологических групп в терапии преждевременных родов. Однако совершенно очевидно, что ни одна из охарактеризованных групп лекарственных средств не представляется эквивалентной альтернативой b2-адреномиметикам, которые проявляют высокую эффективность и многостороннее действие, что позволяет их так широко применять в практическом акушерстве.

Тем не менее, не являясь сугубо специфическими токолитиками, они также не лишены побочных эффектов. Последнее обосновывает необходимость поиска новых препаратов как среди агонистов b2-адренорецепторов, но с более избирательным действием, так и среди других классов лекарственных средств.

Поиск эффективных утеролитических средств из групп b2-симпатомиметиков для терапии преждевременных родов ведется много лет и, главным образом, сосредоточен на модификации молекул адреналина [29].

При этом преследуются две основные цели: усиление фармакологического эффекта за счет повышения селективности новых соединений и увеличение длительности фармакологического действия, что успешно было достигнуто с внедрением в клиническую практику сальбутамола.

Наряду с бронхолитическими свойствами большой практический интерес представляет и выраженное релаксирующее действие сальбутамола на матку, которое позволяет использовать препарат для предупреждения преждевременных родов [30].

С конца 80-х годов за рубежом широко стал использоваться салбутамол в составе препарата «Сальбупарт» («Польфа») [37]. Благоприятные результаты токолитического эффекта сальбупарта (76,8%) в сравнении с фенотеролом (78,6%) говорят о перспективности его применения для беременных с угрозой недоношенности плода.

Сегодня среди ряда известных отечественной акушерской практике b2-миметиков сальбутамолу отводится важная роль в терапии преждевременных родов. Способствует этому и значительно меньшая степень выраженности серьезных побочных эффектов — кардиоваскулярных, метаболических, что связано с избирательностью его действия.

При лечении сальбутамолом не отмечалось учащения дыхания и тахикардии у плода [33]. Даже в максимальной терапевтической дозе сальбупарт не оказывал эмбиротоксического и тератогенного действия и не влиял на рост и развитие плода [34]. Наличие положительных сторон в фармакодинамике сальбутамола способствовало дальнейшему проведению исследования по созданию новых утеролитических средств.

Пионерскими в этом плане являются работы [29] по конструированию селективных стимуляторов b2-адренорецепторов на основе синтеза производных сальбутамола.

Результатом проведенных совместных научных исследований российских и украинских ученых (РНЦ БАВ, г. Купавна; УкрФА, г. Харьков) явилось создание на основе сальбутамола гемисукцината нового токолитика — венттокола (патент РФ № 2090187 от 20.09.1997 г.). В настоящее время венттокол успешно прошел II фазу клинических испытаний и разрешен к промышленному выпуску.

 Литература

2. Дуда И. В. Нарушения сократительной деятельности матки.— Минск: Беларусь, 1989.— 222 с.

3. Райс Г. Э., Дженкин Г., Торберн Т. Д. Физиология и эндокринология преждевременных родов//Недоношенность.— М.: Медицина, 1991.— С. 40–61.

4. Spatling L. Bolus tocolysis treatment of preterm labor with pulsatile administration of a b-adrenergic agonist//Am. Obstet. J. and Gynecol.— 1989.— Vol 160.— P. 713–717.

9. Kopelman I. N. Puff P., Read J. A. Randomized comparison of oral terbutaline and ritodrine for preventing recurrent preterm laboz//J. Reprod. Med.— 1989.— Vol. 34.— № 3.— P. 225–230.

10. Gummerus M. A. Clinicae comparison of uterorelaxation with nexoprenaline and salbutamol//Geburth u Frauenheilk.— 1983.— Vol. 43.— P. 151–155.

20. Хачапуридзе Н. В. Результаты клинического применения ингибиторов синтеза простагландинов в комплексной терапии угрожающего прерывания беременности//Акушерство и гинекология.— 1986.— № 1.— С. 38–41.

29. Чучалин А. Г. Поиск и создание селективных стимуляторов b2-адренергических рецепторов// Сальбутамол./Под ред. Акад. А. Г. Чучалина, докт. И. Хамида.— М.: Фармединфо, 1992.— С. 66–76.

30. Mellier G. Les medicaments beta-mimetiques en obstetrique//Rev. Prat.— 1998.— Vol. 38.— № 9.— S. 561–567.

34. Мурашко Л. Е., Шевелева Г. А. Применение токолитиков для лечения угрожающих преждевременных родов//Хим.-фарм. журн.— 1993.— Т. 27.— № 2.— С. 73–75.

35. Скачиловой С. Я. Химия сальбутамола//Сальбутамол/Под ред. акад. Чучалина А. Г. и докт. Хамида И.— М.: Фармединфо, 1992.— С. 77–97.

37. Атанасов Д., Васильев Н., Кацарова М. Сравнительное исследование эффективности сальбупарта и фенотерола при преждевременных маточных контракциях//Новости фармации и медицины.— 1998.— № 2.— С. 43–45.

Полный список литературы можно получить в редакции





© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика