Логотип журнала "Провизор"








О. П. Хворост, В. В. Малый,
А. Г. Сербин, Л. В. Яковлева

Эллаговая кислота, распространенность в растительном мире и аспекты биологического действия

Украинская фармацевтическая академия, г. Харьков

Одним из важных направлений современной медицины являются профилактика и лечение хронических болезней, количество которых в мире непрестанно увеличивается [1]. К одним из самых распространенных относятся заболевания сердечно-сосудистой системы. В последнее время возрастает роль фитопрепаратов, которые имеют полифункциональное действие и могут влиять на основное и конкурирующее заболевание, на большинство сопутствующих патологий и синдромов [1, 2]. В этом аспекте наше внимание привлекла эллаговая кислота. Эллаговая кислота (ЭК), или дилактон гексагидроксидифеновой кислоты, является фенолкарбоновой кислотой и относится к низкомолекулярным фенольным соединениям. Встречается как в свободном, так и в связанном состоянии. В последнем случае является компонентом дубильных веществ гидролизуемой группы, так называемых эллаготанинов [3].

Распространенность в растительном мире, биосинтез и роль в растениях

ЭК в сравнении с галловой (3,4,5-тригидроксибензойной кислотой — еще одной фенолкарбоновой кислотой, являющейся компонентом дубильных веществ) более распространена в растительном мире. По данным М. Г. Пименова [4], встречается более, чем в 700 видах высших растений. По другим сведениям, присутствует в листьях представителей 15 порядков класса Magnoliopsida отдела Magnoliophyta. Считается, что ЭК практически не встречается в отделах Pinophyta и Polypodiophyta, классе Liliopsida отдела Magnoliophyta. ЭК, как и другие фенольные соединения, может иметь таксономическое значение. Например, в семействе Rosaceae только растения подсемейства Rosoideae содержат ЭК. В представителях остальных 4 подсемейств не найдены ЭК и фенолы с тремя гидроксильными группами, что подтверждает правомерность выделения Rosoideae в отдельный таксон.

Разноплановые исследования растительных фенолов свидетельствуют о широкой корреляции между эволюционным уровнем, жизненной формой, присутствием фенолов (в ботанико-анатомическом аспекте) и видами фенолов. Так называемая «древесинность» сопровождается комплексом метаболических характеристик, к которым принадлежит многочисленность некоторых соединений, в том числе и ЭК. Поэтому ЭК представляет особый интерес с точки зрения филогении покрытосеменных. Кроме того, в этом плане образование ее производных также коррелирует с систематикой и эволюцией растений (так, определенные вещества являются распространенными и важными метаболитами семейств Betulaceae, Casuarinaceae, Fagaceae, Lythіraceae Myrtaceae, Juglandaceae, Punicaceae, Stachyuraceae, etc.) [5, 6].

Возможными растительными источниками получения ЭК могут быть растения рода Alnus (Betulaceae), Betula (Betulaceae), Juglans (Juglandaceae), Castanea (Fagaceae), Quercus (Fagaceae) см. рис.

Окончательно доказано, что гексаоксидифеновая кислота является предшественницей ЭК, которая в некоторых случаях возникает при ферментативном окислении галлатов и родственных соединений. Свободная ЭК также может образовываться вследствие аэробного окисления хебулиновой кислоты или гидролизе хебулаговой кислоты. Также окислительное соединение двух галлоильных остатков приводит к производному гексаоксидифеновой кислоты типа диэфира.

Большинство танинов синтезируется в листьях и транспортируется по ситовидным трубкам в камбий, где окисляется через хиноновую стадию камбиальной полифенолоксидазой и откладываются в наружной коре. Возможный перенос сахарозы и родственных олигосахаридов, что наряду с резервными углеводами превращаются в фенольные соединения in situ. Скорость биосинтеза танинов и их накопление в коре и древесине деревьев зависит от многих факторов: характера места произрастания, полноценности питания растений, степени развития экземпляра, освещения, качества гумуса и элементного состава грунта. Это в определенной мере относится и к биосинтезу ЭК. Так, наблюдаются значительные отличия в содержании ЭК в различных видах растений и в сортах плодовых растений одного того же вида. Сильное влияние на её содержание оказывают климатические и погодные условия. Наблюдается сезонное колебание содержания ЭК, связанное с фотопериодизмом и температурным режимом [7].

К ЭК в полной мере может быть отнесено утверждение о роли фенольных соединений в растениях как потенциально токсичных веществ, способных ингибировать рост патогенных грибов или снижать скорость размножения вирусов и являющихся субстратами для ферментов, что влияет на биохимическую и физиологическую резистентность макроорганизма к болезни. Так, имеются сведения, что на содержание ЭК в сторону увеличения содержания влияет наличие некоторых грибковых болезней и степень поражения ими [3].

Биологические свойства ЭК

ЭК имеет довольно широкий и разнообразный спектр биологической активности. Так, ЭК оказывает гипотензивный эффект, потому что вызывает переход гистамина из связанного состояния в свободное, выход его в кровь, что в свою очередь вызывает расширение сосудов и снижение кровяного давления. ЭК играет определенную роль в механизме воспалительной реакции, способствуя увеличению активности кининовой системы [8].

Большинству эллаготанинов свойственны антиоксидантная, противовоспалительная, анти-ВИЧ активности [6], и ЭК также обладает антиоксидантной активностью. Встречаются данные, что фенольные соединения — эффективные ингибиторы перекисного окисления липидов (их свойства сохраняются даже при высоких температурах, как то кулинарная обработка продуктов), при этом активность флавоноидов и фенолкарбоновых кислот зависит от количества гидроксильных групп в молекуле [9]. Некоторые исследователи считают [10,11], что такие заболевания человека, как патологии сердечно-сосудистой системы, дыхательных путей, онкологические болезни имеют в патогенезе довольно четко очерченную свободнорадикальную фазу и это обусловливает полифункциональный характер действия многих антиоксидантов, в том числе и ЭК. В свете поиска новых природных антиоксидантов изучались галловая кислота, ЭК и 7 их производных. Антиоксидантная активность исследовалась в сравнении с a-токоферолом и бутилгидроксианизолом. Эта активность наиболее выражена для ЭК и наименее — для галловой кислоты при окислении липоевой кислоты в водных спиртах. При индуцированном окислении третичным бутанолом in vitro липидов из мембран эритроцитов кроликов ЭК находится на третьем месте, а галловая кислота — на предпоследнем. Антиоксидантная активность при индуцированном окислении липидов из микросом печени крыс при помощи хелатных соединений, содержащих двух- и трехвалентное железо, наименьшая для ЭК и наибольшая для a-токоферола. Выявлена определенная связь между структурой и антиоксидантной активностью изучаемых соединений в разных условиях окисления [12].

ЭК в индивидуальном состоянии характеризуется низкой степенью растворения в тривиальных растворителях и даже таких универсальных, как пиридин и диметилсульфоксид, что в определенной мере мешает её применению как лекарственного средства. Поэтому несколько десятилетий назад основное внимание исследователи уделяли разработке способов растворения ЭК, в первую очередь путем создания ее производных. Так, чехословацкие ученые предложили способ получения водоростворимых соединений ЭК гемостатического действия, основанный на способности ЭК образовывать соли со щелочами, например, действие едкого натра на метанольный раствор ЭК приводит к получению ее динатриевой соли [13]. ЭК способна реагировать также с основными аминокислотами, например, с L-лизином или L-аргинином, с образованием солей, которые растворяются в воде и могут применяться как кровоостанавливающие агенты [14]. В США разработан способ получения водорастворимых солей ЭК — дихолинэллагата и бис-триэтиламинэллагата — на основе которых разработаны инъекционные растворы гемостатического действия для внутривенного введения [15]. Для получения 3,3/,4-три-о-метилЭК, имеющей кровоостанавливающую активность и способствующей развитию красных кровяных телец, японские исследователи предлагали несколько способов. Во-первых, возможна экстракция из корней ряда растений, содержащих ЭК и ее производные, водой и метиловым спиртом с дальнейшей очисткой и выделением субстанции методом колоночной хроматографии на силикагеле [16]. Во-вторых, вышеупомянутое соединение получают из 4,4/-ди-о-ацил-3,3/-ди-о-метилЭК через стадии ацетильных производных с выходом 89% [17]. Также разрабатывались способы выделения ЭК в индивидуальном состоянии. В Японии запатентован способ получения ЭК путем обработки древесных стружек сульфитным методом [18].

В последнее время внимание исследователей привлекают уже не кровоостанавливающие свойства ЭК, а ее противоопухолевая, антимутагенная, антиканцерогенная и ферментингибиторная активность. В частности, ЭК активно ингибирует тирозинпротеинкиназу, но имеет плохую селективность. Ряду аналогов — трициклическим фенантридиновым и карбазольным соединениям с N-алкильными, N-ацильными и N-сульфонильными заместителями — свойственна активность, сравнимая с ЭК, при выраженной селективности. Кроме того, аналоги ЭК фенантридинового ряда ингибируют тирозинпротеинкиназу отчасти неконкурентно относительно АТФ, а карбазольные аналоги — АТФ-конкурентно [19]. Ингибирование ксантиноксидазы изучалось для ряда растительных галло-, эллаготаинов, и ЭК. Обнаружена корреляция между ингибирующей активностью и генерированием супероксидных анион-радикалов [20]. Разработан способ получения сернокислых эфиров алкоксипроизводных ЭК, для которых свойственна способность ингибировать альдоредуктазы [21]. Также на основе ЭК синтезированы ее алкилпроизводные путем алкилирования ацетатов ЭК 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-a-D-глюкопиранозилбромидом и н-октилйодидом. Изучалась противоопухолевая активность ЭК и данных О-алкилпроизводных. Определено, что ЭК более эффективна в сравнении с этими соединениями как ингибитор появления опухолей в легких мышей [22]. Для изучения метаболизма и распределения ЭК как противоопухолевого агента в организме млекопитающих проведен синтез [14СО]-ЭК (химическая чистота 98,98% и радиохимическая чистота 99,9%) из 3,4,5-триметоксианилина с общим выходом конечного продукта 16% [23].

Запатентован способ получения ЭК с высоким процентом выхода, который имеет промышленное значение. Способ базируется на обработке водного раствора китайского галотанина концентрированной щелочью и гидрокарбонатом натрия с последующим аэрированием воздухом или кислородом [24].

На основе ЭК и ее производных растительного происхождения запатентованы косметические средства: твердые и жидкие кремы, мыла, шампуни и другие препараты для наружного применения, имеющие отбеливающее и фотопротекторное действие и одновременно не раздражающие кожу [25]. Эти сведения целиком сопоставимы с тем, что танины в свою очередь являются издавна известными компонентами дерматологического лечения [26].

Сотрудниками УкрФА был разработан способ получения эллаговой кислоты и получен Патент Украины № 23109А, 6А61К 35/78 (приоритет от 11.08.95 г).

В результате исследований, проведенных ст. н. с. А. Д. Гордиенко в Центральной научно-исследовательской лаборатории УкрФА под руководством проф. Л. В. Яковлевой, было установлено, что ЭК обладает антиоксидантной, противовоспалительной, репаративной активностью; субстанция ЭК проявила выраженное антиоксидантное действие (ІД при ферментативном перекисном окислении липидов — 6 мкг/мл, при аскорбатзависимом — 2 мкг/мл). При этом препараты сравнения: субстанция флакумин и ионол проявили активность при ферментативном перекисном окислении липидов в дозах 50 и 500 мкг/мл соответственно, а при аскорбатзависимом — в дозах 50 и 480 мкг/мл. Таким образом, было установлено, что антиоксидантная активность ЭК в 8,3 раза выше, чем субстанции флакумин, и в 83,3 раза выше ионола при ферментативном перекисном окислении липидов, а при аскорбатзависимом — в 25 раз выше флакумина и в 240 раз выше активности ионола.

В условиях in vivo на модели токсического гепатита у мышей ЭК проявила выраженный эффект в дозе 1 мг/кг.

ЭК имеет выраженную кардиопротекторную активность. Так, в дозе 0,5 и 1 мг/кг ЭК превосходит по эффективности референс-препарат витамин Е в дозе 50 мг/кг на модели изадринового миокардита у крыс. Сравнение выраженности кардиопротекторного действия ЭК в дозах 0,5 и 1 мг/кг указывает на некоторое преимущество дозы 1 мг/кг, которое проявляется в более стабильном эффекте по всем изученным показателям.

Заключение

На основании вышеизложенного можно прийти к выводам о том, что ЭК — довольно распространенное соединение в растительном мире, имеющее широкий и актуальный спектр биологических свойств. Учитывая доступность многих видов растительного сырья, перспективным является создание препаратов на основе ЭК антиоксидантного и кардиопротекторного действия.

Литература

  1. Щуліпенко І. М. Сучасна фітотерапія: від традиційної емпірики до новітньої наукової концепції.— Фітотерапія в Україні.— 1998.— № 1.— С. 4–6.
  2. Макаренко А. Б. Общие принципы фитотерапии/Нетрадиционное растениеводство, экология и здоровье. 7-я междунар. науч.-практич. конф.— Алушта.— 1998.— С. 694.
  3. Запрометов М. Н. Фенольные соединения: распространение, метаболизм и функции в растениях.— 1993.— С. 272.
  4. Пименов М. Г. Перечень растений — источников кумариновых соединений.— М.: Наука.— 1972.— С. 202.
  5. Yazaki K., Okuda T. Ellagitannin formation in callus cultures of Heterocentron roseum.— Phytochemistry.— 1990.— Vol. 29.— № 4. P. 1127–1130.
  6. Tannin and Related Compounds. XCVII. Structure Revision of C-Glycosidic Ellagitannins, Castalagin, Vescalagin, Casuarinin and Stachyurin, and Related Hydrolyzable Tannins//G.— I. Nonaca et al.— Chem. Pharm. Bull.— 1990.— Vol. 38.— № 8.— P. 2151–2156.
  7. Ellagic acid content in small fruits, mayhaws, and other plants/Wang Shiow Y., Maas John L., Payne Jerry A., Galleta Gene J.//J. Small Fruit and Viticult.— 1994.— 2, № 4.— P. 39–49.
  8. Барабой В. А. Растительные фенолы и здоровье человека.— М.: Наука, 1984.— C. 160.
  9. Plant polyphenols – the ultimate answer to free radical termination?: [Pap] 85-th AOCS Annu. Meet. and Expo, Atlanta, Ga, May 8-12, 1994/Das V.N.P.//Int.News Fats, Oils and Relat. Mater.— 1994.— 5, № 4.— C. 518.
  10. Левицкий Е. Л. Пути и механизмы фармакологической реализации антиоксидантного эффекта в клетке.— Фармакологічний вісник.— 1998.— № 2.— С. 68–71.
  11. Левицкий Е. Л. Экопротекторы в клинической практике//Журн. практич. врача.— 1996.— № 1.— С. 36–37.
  12. Tannin antioxidants from Osbeckia chinensis./J.-S. Su, T. Osawra, S. Kawakishi, M. Namiki.//Phytochemistry.— 1988.— Vol. 27, № 5.— P. 1315–1319.
  13. Zpusob priprasvy rozpustnych alkalickych soli kyseliny ellagove. A. c. ЧССР кл. 12 14 (С 07 d 65/14 № 162141./T. Jary, M. Zitko, A. Lobacova. Заявл. 27.07.71., № 3097-72, опубл. 15.02.76.— РЖХимия.— 1977.— 19О69П.
  14. Способ получения солей аминов эллаговой кислоты: Заявка № 26347 Япония, кл. 30 С 2 (С 07 А)/М. Мукарами, Т. Сину; Ямонаути сейяку кабусики кайся; заявл. 11.05.68., опубл. 30.07.71.— РЖХимия.— 1972.— 3Н413П.
  15. Water soluble salts of ellagic acid. Pat USA, cl. 260-343.2. (MKИ А61 К 27/00, С 07 Д 7/24) № 3576007/F. Hochstein; Pfizer inc. Заявл. 16.01.67., опубл. 20.04.71.— РЖХимия.— 1972.— 3Н414П.

Полный список литературы имеется в редакции





© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика