Логотип журнала "Провизор"








Волянский А. Ю.

Комплексная оценка свойств потенциальных противомикробных средств с использованием таблиц решений

Харьковский НИИ микробиологии и иммунологии им. И. И. Мечникова

Принципиальное совершенствование процесса создания и изучения потенциальных противомикробных соединений в современных условиях может быть обеспечено увеличением вклада и значимости внеэкспериментальных этапов, отсеивающих максимальное число неперспективных соединений [1].

Основной задачей внеэкспериментального исследования химических соединений является выявление и изучение связей «структура—активность» (ССА). При этом под структурой понимается комплекс физико-химических параметров вещества, а под активностью — свойства, характеризующие любые виды воздействия на микроорганизмы, низшие и высшие растения, организм человека и животного.

Известен ряд работ [2, 3], посвященных принципам, подходам и конкретным методам анализа ССА с использованием математического моделирования на ЭВМ. Несмотря на их достаточно глубокую проработку, традиционно применяемые подходы и методы моделируют лишь частные аспекты воздействия химических соединений и не позволяют дать достаточно объективную комплексную оценку их свойств и перспективности. Необходимость такой оценки особенно важна для решения задач поиска и направленного синтеза веществ с антибактериальной и противогрибковой направленностью.

Создание противомикробных средств базируется на избирательности действия соединений, при этом желательно, чтобы его способность уничтожать патогенные микроорганизмы одних видов сочеталась с более или менее щадящим действием в отношении обычных обитателей экологической ниши. Указанное положение взято за основу при проведении комплексной оценки свойств соединений.

Ранее нами предложен принцип оценки конкретных направлений использования производных хинолина в качестве лекарств, антисептиков и дезинфектантов [4]. В продолжение и развитие указанного рассмотрим способ комплексной оценки свойств соединений с помощью таблиц решений.

Влияние химического вещества на микробы и организм экспериментальных животных и человека характеризуется обычно многоаспектными, как правило, разнородными качественными и количественными данными. Для принятия решения о перспективности испытуемого соединения необходимо сопоставление различных показателей между собой, учет их взаимосвязей и степень удовлетворения целям, ради которых создается препарат. В настоящее время большинство понятий, правил анализа и принципов комплексной оценки соединений не формализованы, поскольку по сути своей формализация их затруднена. Поэтому принятие окончательного решения с перспективности и целесообразности дальнейшего изучения и последующего использования вещества остается за опытным исследователем-экспертом.

Оптимизировать этот процесс можно с помощью ЭВМ, которая по специально разработанным алгоритмам и программам проведет анализ и выдаст вариант решения. Для облегчения процесса перевода аналитических и синтетических функций на машинную обработку предлагаем использование таблиц решений [5]. Таблица решений определяется как средство компактного описания логических правил, используемых для выполнения требуемого действия. Таблица состоит из частей, отражающих условия, правила и действия. На рисунке 1 дано вертикальное представление таблицы решений в общем виде.

Таблица 1

Вертикальное представление таблицы решений
 

условия

решения (действия)
У1 . . . Уn Р1 . . . Рк
правила П1   . . .     . . .  
. . .   . . .     . . .  
Пm   . . .     . . .  

Представление алгоритма анализа и принятия решений в виде таблицы обладает следующими преимуществами:

табличная форма представления наглядна и привычна;
такая форма представления обязывает провести классификацию возможных условий, правил и решений (действий), что обеспечивает в последующем проверку таблицы на полноту и непротиворечивость;
существуют стандартные средства для программирования таблиц решений;
таблицы решений достаточно легко модифицируются и расширяются;
возможно построение многоуровневых сцепленных таблиц решений произвольной глубины, при этом конкретные решения соподчиненной таблицы выступают в роли отдельных условий таблицы более высокого уровня.

Построение таблиц решений начинается с составления списка условий, влияющих на принятие решений.

Для задачи комплексной оценки свойств противомикробных соединений нами предлагается следующий перечень условий:

У1 — соединение активно в отношении грамположительных микроорганизмов;
У2 — соединение активно в отношении грамотрицательных микроорганизмов;
УЗ — соединение активно в отношении грибов;
У4 — при воздействии на животных проявляется острая токсичность;
У 5 — наблюдается кумулятивный эффект выше допустимого;
У6 — отмечается местнораздражающее действие;
У7 — соединение существенно влияет на иммунную систему;
У 8 — соединение обладает мутагенным действием;
У9 — соединение не влияет на удельную скорость роста микробных клеток, естественно вегетирующих в определенной экологической нише.

Комбинации из выполненных и невыполненных условий определяет набор правил, которым соответствуют возможные решения:

Р1 — соединение является потенциальным лечебным препаратом для внутреннего применения;
Р2 — соединение является потенциальным лечебным препаратом для наружного применения;
РЗ — соединение может быть использовано в качестве антисептика;
Р4 — соединение перспективно как дезинфектант или стерильянт;
Р5 — возможно применение как одного из элементов питательной среды для целей микробиологической диагностики;
Р6 — возможно применение для технических целей в качестве антикоррозионных добавок;
Р7 — возможно применение для стабилизации среды (например, лекарственной формы).

В таблице 2 представлен предлагаемый нами конкретный вариант таблицы решений.

Таблица 2

Пример конкретного варианта таблицы решений для оценки соединения с противомикробным действием
У1 У2 УЗ У4 У5 У6 У7 У8 У9 Р1 P2 P3 P4 P5 P6 P7
1 1 1 0 0 0 0 0 1 X X   X     X
0 0 1 0 0 0 0 0 0   X          
0 0 0 2 2 2 2 2 1       X      
1 1 1 1 1 1 1 1 0           X X
1 1 1 0 1 0 0 0 0     X   X    
1 1 1 0 0 0 0 0 1     X   X X X

В этой таблице в строке правил использованы следующие обозначения:

0 — условие не выполняются;
1 — условие соблюдается;
2 — данное условие не влияет на решение по этому правилу.

В части таблицы, соответствующей решениям, знаком Х отмечены решения, принимаемые при выполнении данного правила (комбинации условий).

Для нашей задачи целесообразно применение сцепленных таблиц, когда выполнение отдельных условий является решением соподчиненной таблицы. Например, проверка условий по активности (У1, У2, УЗ) получается как результат анализа следующих показателей воздействия на патогенные микроорганизмы:

М1 — влияние на синтез компонентов клеточной стенки и устойчивость протопластов;
М2 — влияние на углеводный обмен микробной клетки;
МЗ — влияние на белковый обмен;
М4 — влияние на функции мембран;
М5 — влияние на синтез и обмен ДНК;
М6 — влияние на синтез и обмен РНК;
М7 — влияние на синтез и обмен пуринов и пиримидинов;
М8 — влияние на клеточное дыхание;
М9 — влияние на окислительное фосфорилирование.

В таблице 3 дан фрагмент соподчиненной таблицы решений для анализа противомикробной активности.

Таблица 3

Фрагмент соподчиненной таблицы решений для анализа уровней и направленности противомикробной активности
У1 У2 УЗ У4 У5 У6 У7 У8 У9 Р1 P2 P3
1 0 0 1 2 2 2 2 2 X X X
0 1 0 0 2 2 2 2 1 X   X
2 3 1 2 0 0 1 0 1 X X X
0 2 2 0 1 0 2 2 0   X  
0 2 2 0 0 1 2 2 0      
2 2 2 2 0 0 1 2 0     X
1 0 0 1 2 2 2 1 1 X X X

Аналогичным образом влияние на иммунную систему (У7) может быть оценено по набору соответствующих биохимических, гистохимических, патоморфологических показателей, характеристик Т- и В- клеток и их субпопуляций, показателей неспецифической защиты.

С целью реализации поиска активных противомикробных средств с использованием таблиц решений совместно с учеными кафедры медицинской кибернетики Новокузнецкого института усовершенствования врачей (Россия) разработаны, зарегистрированы и тиражируются программы, алгоритмы и блок-схемы (язык FORTRAN-4 в ОС RCX-11 M) вычислительного эксперимента, а также оригинальные версии этих программ для персональных ЭВМ, совместимых с IBM-PC.

Литература

  1. Баренбойн Г. М. , Маленков В. Г. Биологически активные вещества. Новые принципы поиска. М.: Наука, 1986.— 363 с.
  2. Клиценко О. А. и соавт. Разработка и проведение вычислительного эксперимента по прогнозированию свойств потенциальных противомикробных средств. Харьков, Препринт ФТИНТ, НАН Украины, 1991.— 56 с.
  3. Chose А. К. , Grippen G. M. Modelling the Benzodiazepine Receptor Binding Site by the Three-Dimensional Structure-Directed Quantitative Structuree-Activity Relatioship Method Remotedisc. Mol. Pharmacol.— 1990.— 37.— № 5.— p. 725—734
  4. Волянский А. Ю. и соавт. Противомикробная активность и биологическое действие хиноацетилированных сахаров. Харьков, Препринт ФТИНТ НАН Украины, 1991.— З6 с.
  5. Cencchetti V. et. al. Chemometric rationalization of the structure features affecting the antibacterial activity of quinolones. 8-th Europian symposium on QSAR, Sorrento, Italy, 1997.— p. 5.




© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика