Логотип журнала "Провизор"








И. Г. Березняков

Клиническое применение макролидов

Харьковский институт усовершенствования врачей

Макролиды представляют собой бактериостатические антибиотики широкого спектра действия, которые в высоких концентрациях могут оказывать бактерицидный эффект. В основе их химической структуры лежит макроциклическое лактонное кольцо. В зависимости от числа атомов углерода в этом кольце макролиды делятся на 3 группы: 14-, 15- и 16-членные. В кольцо 15-членных макролидов включен атом азота, в связи с чем они чаще (и правильнее) называются азалидами.

По происхождению различают макролиды природные, полусинтетические и пролекарства (т. е. эфиры, соли и соли эфиров природных макролидов, которые по ряду показателей — вкус, кислотоустойчивость и т. д. — превосходят исходные соединения). Классификация макролидов представлена на схеме 1.

Классификация макролипидов (12K)

Механизм действия макролидов заключается в подавлении синтеза белка в бактериальной клетке посредством обратимого связывания с 50S субъединицами рибосом. Поскольку с этими же субъединицами связываются и некоторые другие антибиотики: линкосамиды (линкомицин и клиндамицин), хлорамфеникол (левомицетин) и стрептограмины (комбинированный препарат хинупристин/дальфопристин), одновременное назначение вместе с ними макролидов может приводить к ослаблению антимикробного эффекта.

Спектр действия

Прототипом группы макролидных антибиотиков является эритромицин, который применяется в клинической практике с начала 50-х гг. Препарат наиболее активен in vitro в отношении грамположительных кокков (стрепто- и стафилококков) и грамположительных палочек, включая Bacillus anthracis, Corynebacterium diphtheriae, Clostridium spp. и Listeria monocytogenes. Кроме того, антибиотик проявляет активность в отношении грамотрицательных кокков (Neisseria spp.), грамотрицательных палочек, включая штаммы Legionella pneumophila, Pasteurella multocida, Brucella spp. и внутриклеточных микроорганизмов (Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum, Chlamydia trachomatis, Rickettsia spp.). Спектр действия эритромицина включает также Actinomyces spp., Treponema spp., Entamoeba histolytica, Borrelia burgdorferi, Haemophilus influenzae, Mycobacterium kansasii, M. scrofulaceum и некоторых бактероидов (в том числе Bacteroides fragilis). Вирусы, грибы, бактерии семейства Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp. и Acinetobacter spp. обладают природной устойчивостью к эритромицину.

Спектр действия других макролидов в целом сходен с таковым эритромицина, но имеет некоторые особенности. Речь идет прежде всего о выраженности антибактериального эффекта в отношении различных микроорганизмов. Так, азитромицин превосходит другие препараты по активности в отношении N. gonorrhoeae. Наилучший эффект в отношении S. aureus (чувствительных к метициллину) проявляет кларитромицин; ему несколько уступают азитромицин и эритромицин, а наименее активен спирамицин. Метициллинрезистентные штаммы S. aureus устойчивы ко всем макролидам. Также ни один из макролидов практически не действует на штаммы золотистого стафилококка, устойчивые к эритромицину.

Кларитромицин превосходит другие макролиды по действию на бета-гемолитические стрептококки группы А (S. pyogenes) и стрептококки группы B (S. agalactiae). Все макролиды оказывают сходное по выраженности действие на пневмококков, причем 16-членные макролиды (спирамицин) эффективны также в отношении штаммов, устойчивых к пенициллину и эритромицину.

Азитромицин превосходит другие макролиды по действию на грамотрицательные бактерии, в том числе H. influenzae и M. catarrhalis, а кларитромицин — по действию на внутриклеточных возбудителей
L. pneumophila, C. trachomatis и H. pylori. Все макролиды эффективны в отношении микоплазм и уреаплазм, за исключением генитальных M. hominis, в отношении которых эффективен только мидекамицин (миокамицин).

Новые макролиды превосходят эритромицин по действию на некоторые простейшие (Toxoplasma gondii), спирохеты (B. burgdorferi) и атипичные внутриклеточные микобактерии M. avium, которые часто вызывают оппортунистические инфекции у больных СПИДом.

Устойчивость микроорганизмов к макролидам

Устойчивость к макролидам может быть природной и приобретенной. Последняя, в свою очередь, бывает трех типов. Во-первых, антибиотики могут утрачивать свою эффективность в связи с модификацией (видоизменением) мишени в бактериальной клетке. Этот механизм устойчивости описан у ряда штаммов золотистого стафилококка, микоплазм, листерий, кампилобактера, энтерококков и бактероидов. Во-вторых, некоторые микробы (например, эпидермальные стафилококки, гонококки) приобретают способность активно выталкивать макролиды из клетки. В-третьих, антибиотики могут инактивироваться микробными ферментами, например, эстеразами, вырабатываемыми золотистым стафилококком и бактериями семейства Enterobacteriaceae. Между различными макролидами обычно имеет место полная перекрестная резистентность. Только 16-членные макролиды (спирамицин) в ряде случаев сохраняют активность против грамположительных кокков, устойчивых к 14- и 15-членным макролидам.

Следует подчеркнуть, что резистентность многих микроорганизмов к макролидам (например, бета-гемолитических стрептококков группы А) напрямую связана с частотой использования этих антибиотиков. Так, сокращение применения макролидов ведет к восстановлению чувствительности возбудителей.

В Украине эпидемиологические исследования резистентности бактерий к макролидам не проводились. Учитывая тот факт, что антибиотики этой группы в последние годы стали использоваться гораздо чаще, следует подчеркнуть необходимость выполнения подобных работ.

Влияние макролидов на иммунную систему организма

Антимикробный препарат как минимум не должен взаимодействовать с механизмами иммунной защиты больного, а в идеале — оказывать иммуномодулирующее действие. Некоторые исследователи рассматривают макролиды как потенциальные иммуномодуляторы. Одним из основных механизмов иммуномодулирующего действия антибактериальных средств является модификация структуры и факторов вирулентности микроорганизмов. Макролиды, как и другие антибиотики, подавляющие синтез белка в бактериальных клетках, вызывают изменения клеточной мембраны микробов, приводящие к усилению фагоцитоза. Это связано с уменьшением экспрессии на поверхности бактериальных клеток некоторых белков с антифагоцитарными функциями. В то же время, далеко не все эффекты антибиотиков при взаимодействии с микробами можно однозначно трактовать как благоприятные.

Макролиды характеризуются высокой степенью проникновения в клетку. Концентрация их внутри клетки превышает внеклеточную в 10 и более раз. Для внутриклеточной локализации антибактериального средства весьма существенным является механизм так называемого рH-зависимого распределения. Суть его в том, что, проникая в клетку в виде слабоионизированных оснований, макролиды подвергаются дополнительной ионизации, что способствует их накоплению в лизосомах и фаголизосомах и препятствует обратному выходу антибиотиков в цитоплазму.

Макролиды благоприятно влияют на взаимодействие возбудителей с фагоцитами. Эритромицин и азитромицин дозозависимо стимулируют выработку моноцитами интерлейкина-1-бета. Рокситромицин в терапевтических концентрациях повышает захват бактерий полиморфноядерными лейкоцитами, стимулирует их бактерицидную активность. У больных с рецидивирующими респираторными инфекциями, сопровождающимися снижением показателей иммунитета, прием кларитромицина в течение 7—10 дней в дозе 1 г/сут. повышает фагоцитоз в полиморфноядерных лейкоцитах и восстанавливает ряд других функций.

Нейтрофилы вносят существенный вклад в доставку антибиотиков в очаги воспаления. Так, азитромицин, накапливающийся в нейтрофилах в высоких концентрациях, переносится ими в инфекционный очаг, где под действием ряда медиаторов воспаления, антигенов и других стимулов антибиотик выходит из клеток. В результате создается повышенная локальная концентрация препарата в очаге воспаления. Фибробласты также активно накапливают азитромицин и медленно выделяют его во внеклеточное пространство. При этом фибробласты могут вступать в контакт с нейтрофилами, «заправляя» рекрутируемые в очаг воспаления нейтрофилы антибиотиком.

Благоприятный эффект взаимодействия макролидов с нейтрофилами реализуется, во-первых, благодаря синергизму (взаимному усилению) между бактерицидным действием нейтрофилов и антибактериальной активностью медикаментов и, во-вторых, вследствие снижения вирулентности бактерий при низких концентрациях макролидов, что ведет к повышению активности нейтрофилов.

Таким образом, на локальном уровне действуют относительно автономные механизмы, обеспечивающие высокие концентрации антибиотика в очаге инфекции. В целом, макролиды снижают устойчивость бактерий к действию бактерицидных факторов нейтрофилов и даже в высоких концентрациях не оказывают нежелательных эффектов на функции этих клеток крови.

Постантибиотический эффект

Под этим термином понимается длительное подавление жизнедеятельности бактерий после их кратковременного контакта с антибиотиком. В основе эффекта лежат необратимые изменения в рибосомах микробов, вследствие чего антибактериальное действие препарата увеличивается на срок, необходимый для ресинтеза новых функциональных белков микробной клетки.

Макролиды оказывают постантибиотический эффект в отношении разных микроорганизмов. Этот эффект наиболее выражен в отношении пневмококков и превосходит таковой у бензилпенициллина. Кроме того, эритромицин и кларитромицин обладают подобным эффектом против M. catarrhalis, эритромицин и спирамицин — против S. aureus, кларитромицин, азитромицин и рокситромицин — против H. influenzae и S. pyogenes, а азитромицин (в наибольшей степени), эритромицин и кларитромицин — против L. pneumophila.

Неантибактериальная активность макролидов

Макролиды способны оказывать противовоспалительное и прокинетическое действие. Противовоспалительные эффекты антибиотиков связывают с наличием у них антиоксидантных свойств и способностью увеличивать продукцию эндогенных глюкокортикоидов. Эритромицин у больных бронхиальной астмой снижает повышенную реактивность бронхов, а у пациентов с бронхоэктазами (в низких дозах) уменьшает образование мокроты и содержание в ней лейкоцитов, не влияя на ее бактериальный состав. Противовоспалительное действие рокситромицина превышает таковое кларитромицина и азитромицина.

14-членные макролиды (прежде всего, эритромицин), обладают способностью стимулировать моторику желудочно-кишечного тракта т. е. оказывают прокинетическое действие. В отдельных случаях это может иметь клиническое значение (например, для устранения гастропареза у больных сахарным диабетом), но чаще обусловливает появление ряда нежелательных реакций (болей в животе, диареи).

Применение в клинике

Макролиды выводятся преимущественно с желчью и только примерно на 20% — с мочой. Поэтому при заболеваниях печени их дозу необходимо уменьшать. Плохо проникают в спинномозговую жидкость. Отличительной особенностью макролидов является хорошее проникновение в ткани и клетки макрофагального ряда, где их концентрация может значительно превышать сывороточную. Это свойство объясняет высокую активность антибиотиков в отношении внутриклеточных возбудителей.

Спектр действия эритромицина сходен с таковым бензилпенициллина, в связи с чем его можно использовать при наличии аллергии к последнему. Хотя эритромицин высоко активен в отношении гонококка, частота рецидивов гонореи после его применения достигает 25%. В больницах нередко обнаруживают штаммы стафилококка, устойчивые к эритромицину. Препарат эффективен в комбинации с рифампицином. В частности, комбинация эритромицин (или другой макролид) + рифампицин хорошо зарекомендовала себя при легионеллезе.

Препарат может применяться у больных любого возраста и при беременности. Достоинствами эритромицина являются низкая стоимость и наличие лекарственных форм для приема внутрь и парентерального применения. К числу недостатков можно отнести частую кратность применения в течение суток, лекарственные взаимодействия с эуфиллином, карбамазепином (финлепсин) и другими медикаментами. Хотя препарат считается одним из самых безопасных антибиотиков, нежелательные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта не являются чем-то из ряда вон выходящим.

Взрослым эритромицин назначается 4 раза в день по 250—500 мг внутрь или 0,5—1,0 г внутривенно (в/в). При в/в введении часто отмечаются флебиты. В последние годы появились рекомендации применять эритромицин внутрь по 0,25—0,5 г 2 раза в день. Следует иметь в виду, что: 1) эта точка зрения разделяется далеко не всеми специалистами; 2) если суточная доза препарата превышает 1,0 г, двукратный прием заменяется привычным четырехкратным.

У детей в возрасте 0—7 дней эритромицин применяется по 10 мг/кг внутрь 2 раза в день. У детей старше 7 дней разовая доза антибиотика остается прежней — 10 мг/кг, а кратность перорального приема препарата увеличивается до 4-х раз в сутки. Эритромицина эстолат назначается детям старше 7 дней внутрь 2—3 раза в день в суточной дозе 30—40 мг/кг.

У больных с нарушенной функцией почек (клубочковая фильтрация больше 10 мл/мин.) разовая доза и кратность применения эритромицина не изменяются. При снижении клубочковой фильтрации ниже 10 мл/мин. разовая доза антибиотика уменьшается на 25—50%, а кратность применения остается прежней.

При сходной клинической эффективности преимуществом новых макролидов перед эритромицином является более длительный период полувыведения, что позволяет применять их 1—3 раза в сутки. Кроме того, полусинтетические макролиды лучше проникают в ткани и дольше там удерживаются, а также отличаются хорошей переносимостью.

Большинство новых макролидов предназначено для приема внутрь и только некоторые из них можно вводить парентерально (спирамицин, кларитромицин). Первый из них не является «новым» в буквальном значении слова. Тем не менее, свойства антибиотика позволяют рассматривать его вместе с действительно новыми препаратами.

Отличительной особенностью спирамицина (ровамицин) является безопасность применения у беременных женщин. Любопытно, что активность антибиотика in vitro не отражает его высокой эффективности in vivo. Этот эффект, получивший название «парадокса спирамицина», связывают с предполагаемой способностью препарата стимулировать активность фагоцитов (содержание спирамицина в клетках макрофагального ряда в 23 раза выше, чем вне этих клеток). Среди других достоинств препарата — возможность применения при хронической почечной недостаточности без изменения дозы и отсутствие значимого взаимодействия с лекарственными средствами различных химических групп. Кроме того, общепринятыми показаниями к назначению спирамицина являются токсоплазмоз и профилактика менингита у людей, тесно контактирующих с заболевшими.

Спирамицин назначается по 1,5—3,0 млн МЕ 2—З раза в день внутрь или в/в, а для профилактики менингита у детей — по 10000 МЕ/кг внутрь 4 раза в сутки в течение 5 дней.

Кларитромицин (клацид) в настоящее время рассматривается как самый эффективный макролидный антибиотик в лечении инфекций, вызванных Helicobacter pylori. Наиболее широко используется в терапии инфекций верхних и нижних дыхательных путей у взрослых и детей. В отличие от других макролидов, кларитромицин является препаратом выбора в профилактике и лечении микобактериоза у больных СПИДом. По сравнению с эритромицином реже вызывает желудочно-кишечные нарушения. Препарат не следует назначать беременным женщинам.

Кларитромицин дозируется по 0,5 г внутрь 2 раза в день. Антибиотик может применяться у детей старше 6 месяцев в дозе 7,5 мг/кг внутрь 2 раза в день. При этом разовая доза не должна превышать 500 мг. У больных с нарушенной функцией почек при величине клубочковой фильтрации 10—50 мл/мин. разовая доза уменьшается на 25%, а при клубочковой фильтрации меньше 10 мл/мин — на 25—50%.

Мидекамицин (макропен) превосходит большинство макролидов по активности in vitro против некоторых возбудителей урогенитальных инфекций: M. hominis и U. urealyticum. Важным достоинством препарата, немало способствовавшим росту его популярности, является низкая стоимость. Hазначается внутрь по 400 мг 3 раза в день, детям — по 50 мг/кг/сут. в 3 приема.

Рокситромицин (рулид) эффективен при инфекциях дыхательных и мочеполовых путей, кожи и мягких тканей. В перспективе возможно применение этого антибиотика для эрадикации (истребления, уничтожения) H. pylori и в качестве компонента базисной терапии атеросклероза и бронхиальной астмы. Взрослым назначается внутрь по 150 мг 2 раза в день перед едой, либо 300 мг 1 раз в сутки; детям — по 5—8 мг/кг/сут. в 2 приема.

Азитромицин (сумамед) — уникальный антибиотик, позволяющий значительно сократить сроки лечения инфекционных заболеваний. Hазначается внутрь по 500 мг 1 раз в первые сутки лечения, затем, со второго по пятые сутки,— по 0,25 г 1 раз в день. Капсулы и таблетки азитромицина следует применять за 1 час до или через 2 часа после еды. Суспензию можно назначать независимо от приема пищи. Длительный период полувыведения позволяет применять азитромицин один раз в сутки. Hазначается при инфекциях дыхательных путей, кожи и мягких тканей, а также при воспалительных заболеваниях мочеполовой системы, вызванных Chlamydia trachomatis. Препарат несколько реже, чем эритромицин, вызывает желудочно-кишечные нарушения. Побочные симптомы со стороны центральной нервной системы отмечаются у 1% больных. Следует избегать одновременного применения алкалоидов спорыньи во избежание эрготизма (отравления спорыньей). Безопасность применения у беременных в настоящее время не установлена, хотя в экспериментах на животных какие-либо неблагоприятные эффекты отсутствовали даже при назначении доз, многократно превышающих терапевтические для людей. У больных с нарушенной функцией почек применяется в обычных дозах.

У детей старше 6 месяцев азитромицин используется для лечения острого среднего отита. В первый день лечения назначается внутрь однократно в дозе 10 мг/кг, со 2-го по 5-й дни лечения — также однократно внутрь, но в гораздо меньшей дозе — 1,5 мг/кг. Для лечения фарингита у детей старше 2-х лет азитромицин применяется внутрь по 12 мг/кг/сут. с первого по пятый дни лечения. Следует следить за тем, чтобы суммарная суточная доза препарата не превышала 500 мг.

Нежелательные явления

Макролиды являются одной из самых безопасных групп антибиотиков. Из нежелательных реакций чаще всего отмечаются симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (при приеме внутрь) и тромбофлебиты (при в/в введении). Среди макролидов лучше всех переносится рокситромицин, за ним следуют азитромицин, спирамицин, кларитромицин и эритромицин.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Спирамицин и азитромицин относятся к числу антибиотиков, практически не взаимодействующих с другими медикаментами. Возможные нежелательные эффекты сочетанного применения макролидов с другими лекарствами суммированы в таблице 1.

Таблица 1 Нежелательные эффекты взаимодействия макролидов с другими лекарственными средствами
Антибактериальные препараты А Другие лекарственные средства Б Эффект
Kларитромицин и эритромицин Kарбамазепин Повышение плазменной концентрации Б, нистагм, тошнота, рвота, атаксия
Циклоспорин, такролимус Повышение плазменной концентрации Б
Астемизол Усиление кардиотоксичности
Эуфиллин Повышение плазменной концентрации Б, тошнота, рвота, судороги, остановка дыхания
Эритромицин Глюкокортикостероиды Дигоксин Усиление эффектов гормонов. Повышение плазменной концентрации дигоксина. (в 10% случаев)
Фелодипин Повышение плазменной концентрации Б
Ловастатин Острый некроз скелетных мышц
Мидазолам Усиление седативного эффекта Б
Пероральные антикоагулянты Возможно увеличение протромбинового времени

Заключение

Макролидные антибиотики в последние годы выдвинулись на первый план в лечении ряда распространенных инфекционных заболеваний, таких, как внебольничные пневмонии (у больных моложе 60 лет), инфекции мочеполового тракта и многие другие. Высокая эффективность, безопасность, приемлемая стоимость делают их все более популярными как во врачебной среде, так и у пациентов. При условии рационального применения макролидов можно с оптимизмом смотреть в будущее этого замечательного класса антибиотиков.

Литература

  1. Березняков И. Г., Страшный В. В. Антибактериальные средства: стратегия клинического применения.— Харьков: Константа, 1997.— 200 с.
  2. Страчунский Л. С., Козлов С. H. Макролиды в современной клинической практике. Смоленск: Русич, 1998.— 304 с.




© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика