Логотип журнала "Провизор"








Журавель Е. В.

Экспериментальное обоснование коррекции лиоливом лекарственных поражений печени

Украинская фармацевтическая академия, Харьков

Несмотря на очевидный прогресс в области создания и внедрения в клиническую практику новых противомикробных препаратов, обладающих более высокой активностью, лучшей переносимостью, меньшим числом побочных эффектов, но и, конечно же, несколько большей стоимостью, в нашей стране все еще широко применяется ограниченное число традиционных, сравнительно дешевых антибиотиков (например, пенициллина, ампициллина, тетрациклина).

Согласно некоторым экспертным оценкам, самыми продаваемыми антибиотиками в Украине остаются пенициллины (более трети от всего объема продаж), за ними следуют аминогликозиды и сульфаниламиды — по 15%. По 7—8% рынка занимают макролиды (с линкозаминами), тетрациклины и цефалоспорины [1].

Популярность и, как следствие, широкое и зачастую неоправданное назначение этих препаратов обусловили, с одной стороны, распространение устойчивых штаммов микроорганизмов, а с другой — повышение риска побочных реакций. Одним из проявлений нежелательного действия этих препаратов, возникающих при длительной терапии высокими дозами антибиотиков, являются различные нарушения функций печени (от желтухи до гепатита с переходом в цирроз) [2, 3]. Данные о негативном действии некоторых антибактериальных препаратов на печень и возможные механизмы поражения представлены в таблице 1 (таблица составлена по материалам О. П. Викторова и Л. А. Порохняк [2]).

Таблица 1. Виды негативного влияния некоторых антибактериальных средств на печень
Препарат (группа препаратов) Влияние на печень Механизм влияния
Амфотерицин В Печеночная недостаточность Влияние на ферменты
Гризеофульвин Гепатиты, холестаз Участие в обмене порфиринов
Антибиотики группы макролидов (эритромицин) Гепатит с некрозом Повышение активности ферментов
Изониазид* Белковая дистрофия. Внутриклеточный некроз Повышение ПОЛ, снижение гликогена в гепатоцитах, особенно у алкоголиков
Левомицетин Желтуха Повышение активности ферментов
Леворин Гепатит Уменьшает содержание холестерина и фосфолипидов
Метронидазол* Гепатит (до цирроза) Угнетение ферментов
Антимикробные средства группы нитрофуранов (нитрофурантоин и др.) Грануломатозный гепатит Повышение активности ферментов
Антибиотики группы пенициллина (природные и полусинтетические) Гепатиты Аллергическая природа
Полимиксин В Гепатиты Разобщает окислительное фосфорилирование
Рифампицин Жировой некроз Снижает N-деметилирование в условиях индукции микросомальных ферментов
Стрептомицин Желтуха Снижает уровень SH-групп
Антибиотики группы тетрациклина Жировая дистрофия Повышение ПОЛ, нарушение продукции энергии и синтеза белка
Сульфаниламиды Гепатиты, холестаз с переходом в цирроз Аллергическая природа

* — препараты, для которых описаны смертельные последствия влияния на печень

Статистика свидетельствует, что вероятность так называемых лекарственных гепатитов составляет 1:1000 — 1:10000. Наиболее часто гепатиты развиваются при лечении химиотерапевтическими средствами (изониазидом (1:100), тетрациклином, стрептомицином, рифампицином и др.) [2, 3]. Частота побочных реакций со стороны печени при применении некоторых антибиотиков представлена в таблице 2 (по Sanford J. P. et al., 1996) [1].

Таблица 2. Частота нарушений функций печени при применении некоторых антибиотиков (по Sanford J. P. et al., 1996)

Препарат Частота нарушений
Природные и пенициллиназоустойчивые пенициллины (бензилпенициллин, оксациллин, клоксациллин) < 0,1
Ампициллин < 0,1
Уаназин (ампициллин + сульбактам) 6
Амоксициллин < 0,1
Антисинегнойные пенициллины (пиперациллин) +
Цефалоспорины: +
1 поколения (цефазолин) +
2 поколения: цефуроксим
   цефаклор;
4
3
3 поколения: цефотаксим
цефоперазон
цефтазидим
1
8
6
Макролиды и азалиды:  
эритромицин +
кларитромицин, азитромицин (сумамед) < 1
Аминогликозиды (нетилмицин) 15
Тетрациклины < 0,1
Рифампицины 1—3
Фторхинолоны 1—2

Примечание: числовые значения характеризуют частоту встречаемости нежелательного эффекта (%); + — данное побочное действие описано, но частота встречаемости не установлена; < 1 — частота в пределах 0,1—0,9%;< 0,1 — очень редкие случаи, менее 0,1%.

Лекарственные поражения печени, занимая небольшой удельный вес (7—8%) от всех медикаментозных поражений, требуют определенной фармакологической коррекции. Нередко функциональные нарушения печени носят преходящий характер и исчезают после отмены препарата. В некоторых же случаях печеночная патология переходит в стадию декомпенсации и нуждается в длительной симптоматической или патогенетической терапии с использованием гепатопротекторов (эссенциале, силибор, карсил, легалон).

В связи с этим представляло интерес экспериментально изучить возможность применения нового отечественного гепатозащитного средства «Лиолив» при гепатите лекарственного генеза. Лиолив представляет собой композицию двух известных препаратов, обладающих гепатопротекторной активностью — «Липина» (яичный фосфатидилхолин в форме липосом) и «Антраля» (алюминиевая соль мефенаминовой кислоты) и относится к новому классу металлолипосомальных средств, впервые созданному в Украине учеными Института фармакологии и токсикологии АМН Украины (г. Киев) и Украинской фармацевтической академии (г. Харьков).

Нами были исследованы особенности гепатозащитного действия лиолива на модели лекарственного гепатита, индуцированного тетрациклином у белых крыс. В качестве препаратов сравнения использовали антраль и силибор.

Тетрациклиновое поражение печени у животных широко используется в фармакологических экспериментах при изучении лекарственных препаратов гепатопротективного профиля.

Тетрациклин относится к средствам с прямым повреждающим действием на печень. На фоне введения больших доз этого антибиотика происходит истощение функции мозгового и коркового слоя надпочечников и торможение аэробного фосфорилирования без сдвигов в дыхании, связанных с блокадой цикла Кребса и обмена АТФ [4]. В токсическом действии тетрациклина важным является подавление синтеза белка на этапе трансляции и элонгации [5]. Сейчас уже доказано и не вызывает сомнения прооксидантное действие тетрациклина, связанное с индуцированием процесса образования свободных радикалов [6]. Последние, усиливая свободнорадикальные реакции, способствуют накоплению высокотоксичных продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) (гидроперекисей, кетонов, альдегидов и др.) в печени и крови, которые могут быть причиной нарушения структурной целостности мембран гепатоцитов и их органелл, снижения уровня биоэнергетики различных обменных и синтетических процессов в печени [5, 6].

Методы исследования

Опыты проведены на 94 беспородных белых крысах-самцах (m = 150—200 г). Поражение печени вызывали внутрижелудочным введением животным тетрациклина в дозе 0,5 г/кг ежедневно в течение 5 дней. Лиолив и препараты сравнения вводили внутрижелудочно за 1 час до антибиотика и в последующие 2 дня после затравки: лиолив — в дозе 80 мг/кг, антраль — 8 мг/кг, силибор — 25 мг/кг.

О степени поражения печени, определявшейся через сутки после заключительного введения тетрациклина, судили по активности аминотрансфераз (АЛТ, АСТ) и щелочной фосфатазы (ЩФ) в сыворотке крови, а также по сдвигам в показателях желчеобразования. Учитывали изменения содержания белка в крови, показателей ПОЛ и гликогена в печени. Оценивали также содержание Са2+ в микросомальной фракции гепатоцитов. Для изучения энергообеспеченности клеток печени и степени сопряженности тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования в микросомальной фракции определяли содержание АТФ и АДФ (согласно инструкции к унифицированным клиническим наборам «Labsystem») и рассчитывали соотношение АТФ/АДФ. Исследовали также фосфолипидный спектр микросомальной фракции гепатоцитов.

Активность аминотрансфераз определяли по методу S. Raitman и S. Frankel, ЩФ — по методу Бесселя—Лоури—Брока. В качестве показателей желчеобразования служили интенсивность секреции желчи (мг/мин/100 г массы животного) и общее количество выделившейся за 3 часа желчи (мг/100 г), которые определяли по методике Н. П. Скакуна и А. Н. Олейник, а также общее количество желчных кислот и холестерина в желчи. Данные показатели определяли по методу В. П. Мирошниченко. О состоянии белковообразовательной функции печени судили по содержанию общего белка, который определяли биуретовым методом. Состояние ПОЛ оценивали по содержанию малонового диальдегида (МДА) в печени, определяемого методом И. Д. Стальной и Т. Г. Гаришвили. Концентрацию ионов Са2+ в плазматических мембранах определяли по A. Rasel. Определение фосфолипидов проводили после их экстракции по методу Бериджа и разделения на фракции с помощью тонкослойной хроматографии на пластинах «Silufol».

Результаты

Повторное введение тетрациклина в указанной дозе приводит к резкому нарушению функционально-биохимического состояния печени. Установлено, что под влиянием тетрациклина у нелеченных животных повышается активность аминотрансфераз, особенно АЛТ (в 2,1 раза) и ЩФ (в 1,8 раза). Рост активности ЩФ, как и нарушение желчеобразования, указывает на развивающийся при этом холестаз. По-видимому, поражение печени тетрациклином является следствием усиления ПОЛ в мембранах гепатоцитов, о чем свидетельствует увеличение концентрации МДА в печени в 2 раза. Полученные данные коррелируют с повышением уровня ионов кальция в микросомах гепатоцитов (в 2,4 раза), что еще раз подтверждает мембранотропное и прооксидантное действие тетрациклина.

Снижение уровня гликогена в печени нелеченных животных и уменьшение соотношения АТФ/АДФ в 2,4 раза позволяет утверждать о развитии нарушений углеводного обмена и ухудшении энергообеспеченности гепатоцитов при повреждении тетрациклином.

Введение тетрациклина приводит к нарушению баланса основных классов фосфолипидов в микросомальной фракции гепатоцитов: снижается содержание фосфатидилхолина, фосфатидилэтаноламина, фосфатидилинозитола, фосфатидилсерина, и повышается уровень детергентных лизофосфолипидов. Эти изменения убедительно доказывают деструктивное влияние тетрациклина на мембраны гепатоцитов.

Лиолив, назначаемый в лечебно-профилактическом режиме, ограничивал гепатотоксичность тетрациклина и снижал развитие функционально-биохимических нарушений в печени. Под влиянием лиолива в значительной мере нормализуется активность АЛТ, ЩФ, повышается содержание гликогена в печени и восстанавливается до уровня здоровых животных соотношение АТФ/АДФ.

Лиолив на фоне интоксикации тетрациклином противодействовал накоплению вторичного продукта липопероксидации — МДА в гомогенатах печени. При совместном введении лиолива и тетрациклина практически не нарушался фосфолипидный спектр мембран микросом печени, что благоприятно отразилось на активности мембраносвязанных ферментов, энергетическом обмене и содержании Са2+.

Показатель общего количества желчи и интенсивность секреции желчи были выше, чем у нелеченных животных. Более существенно увеличивалось содержание холестерина в желчи, что указывает на высокий уровень экскреции холестерина.

Антраль и силибор имели некоторое преимущество перед лиоливом лишь по влиянию на показатели желчеобразовательной функции печени (более выражено увеличивали суммарное количество желчи и общее количество выделяемых в составе желчи желчных кислот). По другим критериям, характеризующим гепатопротективные свойства препаратов (мембраностабилизирующее, антиоксидантное действие) лиолив значительно превосходит референс-препараты на модели тетрациклинового гепатита.

Сравнивая гепатозащитное действие эссенциале при тетрациклиновом поражении печени (по данным литературы [7, 8, 9]) с эффектом лиолива, следует отметить, что новый препарат, одним из компонентов которого также является фосфатидилхолин, не уступает эссенциале и может использоваться в качестве средства «медикаментозного прикрытия печени» в случаях назначения потенциально гепатотоксичных препаратов.

Выводы

  1. Поражение печени, вызванное тетрациклином, характеризуется повреждением мембран гепатоцитов, усилением ПОЛ, ослаблением желчеобразовательной, белковообразовательной и гликогенсинтезирующей функций печени, нарушением фосфолипидного состава мембран гепатоцитов.
  2. Лиолив ограничивает проявления гепатотоксичности тетрациклина, в результате чего в меньшей степени проявляются функционально-биохимические нарушения в печени. Лечебно-профилактическое действие лиолива не уступает эссенциале.
  3. Гепатозащитный эффект лиолива связан с сочетанными аспектами его действия: антиоксидантными и антигипоксическими свойствами, активизирующим влиянием на естественную антиоксидантную систему печени. Липосомальная природа лиолива отвечает роли заместительного компонента в репарации мембран гепатоцитов. Кроме того, структура поверхности липосом обусловливает возможность как физической, так и химической адсорбции гепатотоксинов и/или их метаболитов, благодаря чему лиолив соответствует функции неспецифического детоксиканта.
  4. Полученные результаты сравнительных исследований позволяют рассматривать лиолив как потенциальную альтернативу известным гепатопротекторам для предупреждения или фармакологической коррекции гепатитов лекарственного генеза.

 

Литература

  1. Березняков И. Г., Страшный В. В. Антибактериальные средства: стратегия клинического применения.— Харьков: «Константа», 1997.— 220 с.
  2. Сливка Ю. И. Характеристика поражения печени изониазидом, рифампицином и пиразинамидом и его экспериментальная фармакотерапия: Автореф. дис. канд. мед. наук.— Львов, 1992.— 23 с.
  3. Вікторов О. П., Порохняк Л. А. Побічний вплив ліків на печінку//Ліки.— 1996.— № 1.— С. 3—13.
  4. Баган Н. Ю. Функционально-биохимическая характеристика и экспериментальная фармакотерапия тетрациклиновых поражений печени: Автореф. дис. канд. мед. наук.— Киев, 1991.— 28 с.
  5. Скакун Н. П., Олейник А. Н. Тетрациклиновые поражения печени и их лечение /Обзор литературы//Врач. дело.— 1984.— № 11.— С. 91—95.
  6. Олейник А. Н., Овсянникова Л. М. О механизме прооксидантного действия тетрациклина//Антибиотики.— 1983.— № 11.— С. 845—848.
  7. Скакун Н. П., Степанова Н. Ю. Эффективность легалона и эссенциале при поражении печени тетрациклином//Антибиотики и мед. биотехн.— 1986.— № 10.— С. 781—784.
  8. Скакун Н. П., Шманько В. В., Охримович Л. М. Клиническая фармакология гепатопротекторов.— Тернополь, 1995.— 272 с.
  9. Вікторов О. П., Щербак О. В. Есенціале — ефективний лікувальний фактор у терапії різноманітних уражень печінки: клініко-фармакологічні аспекти//Фармацевтичний журнал.— 1993.— № 2.— С. 83—91.




© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика