Логотип журнала "Провизор"








3. Садовски, М. Идзиньска, М. Косьмицки,
А. Калициньски, В. Моджеевски, С. Добжицки

Клиническая эффективность и побочное действие препарата молсидомин (таблетки 8 мг) пролонгированного действия у больных со стабильной стенокардией

Молсидомин в качестве коронарного препарата был введен в клинику в конце семидесятых годов, благодаря исследованиям Такешиты и сотр. [19]. До этого его воздействие на сердечно-сосудистую систему в экспериментах на животных оценивали Кикуши и сотр. [8], а также Такенака и сотр. [18]. Было доказано, что молсидомин потребность в кислороде посредством редукции вступительной и последующей нагрузки [4, 7, 12], а также расширяет коронарные эпикардиальные артерии как нормальные, так и атероматозно измененные, без воздействия на венечные артериолы — что предотвращает синдром «обкрадывания». [1,15].

Молсидомин в дозе 2 мг, принимаемый перорально, эффективно противодействует стенокардии в течение 2 часов [11]. Целью работы явилась оценка клинической эффективности и побочных явлений препарата молсидомин пролонгированного действия — таблетки 8 мг, выпускаемого Варшавским фармацевтическим заводом «Польфа».

Материал и методика

Исследованиями была охвачена группа 30 пациентов — мужчин в возрасте от 36 до 66 лет (в среднем 52,8 ± 8,4 года) со стабильной стенокардией, из которых 11 перенесли инфаркт миокарда, а 10 — подтвержденное ангиографически сужение 75% по крайней мере 1 коронарной артерии. Исследуемые пациенты были отобраны среди больных с ангинозными болями при нагрузке, продолжающимися более 3 месяцев, которым можно было отменить другие антиангинальные медикаменты за 48 часов до начала цикла исследований, оставляя только нитроглицерин, принимаемый сублингвально в случае боли. Кроме того, критериями включения в исследуемую группу были: клинически и электрокардиографически положительная проба с нагрузкой, а также подписание пациентом сознательного согласия на исследования. Были исключены пациенты с нестабильной стенокардией, с перенесенным в течение 3-х последних месяцев инфарктом миокарда, пациенты после ангиопластики или после операции на коронарных артериях, а также с существенными артериальными гипертонией или гипотонией, нарушениями ритма и проводимости, пороком сердца, с сердечной недостаточностью, с инсулинозависимым диабетом, а также с глаукомой.

Всем пациентам в начальном периоде проводили функциональные пробы после введения, методом двойной рандомизированной слепой пробы, разовой дозы молсидомина пролонгированного действия 8 мг или плацебо, с сохранением 48-часового перерыва между препаратами; кроме того 21 пациент был включен также в продолжительную фазу исследований: они получали в течение 2-х недель, выборочно, оцениваемые препараты 2 раза в день (каждые 12 часов). Пациентов перед лечением, а включенных в продолжительную фазу исследований также и после окончания терапии каждым препаратом клинически обследовали, особенное внимание обращая на побочное действие препаратов, а кроме этого проводились общие основные лабораторные анализы крови и мочи (общий анализ мочи, морфология крови с мазком и количеством эритроцитов, а также концентрации в сыворотке крови, сахара, мочевины, креатинина, электролитов, трансаминаз и холестерина).

Объективная оценка препарата [10] проводилась при помощи повторяемых функциональных проб до приема, а также спустя 2, 6 и 12 часов с момента перорального приема препарата во вступительной (30 пациентов) и в продолжительной фазах (21 пациент) функциональные субмаксимальные тесты проводились на подвижной беговой дорожке с компьютерным анализом данных (Marquette Case-12) по протоколу Шеффильда [16], а у 7 пациентов на циклоэргометре со вступительной нагрузкой 25 Вт в течение 3 мин. и затем с добавлением по 25 Вт каждые 3 мин. [3, 6].

Оценка влияния препарата на основные гемодинамические параметры: функцию сердца, артериальное систолическое и диастолическое давление, а также на переносимость нагрузки — проводилась согласно описанному ранее методу [9].

В статистическом анализе использовался тест ранговых знаков Уилкинсона [17].

Результаты и обсуждение

Во время приема молсидомина обозначилась тенденция ускорения синусового ритма в состоянии покоя в позиции лежа спустя 2 и 6 ч с момента приема препарата, существенная лишь в первые сутки спустя 2 ч на 5,9/мин. (8,5% по сравнению с плацебо, р < 0,05). Спустя 12 ч с момента приема препарата как в первые сутки, так и в течение 2 недель такого влияния на синусовой ритм не наблюдалось.

У больных с нормальным артериальным давлением отмечалась тенденция редуцирования систолического артериального давления в позиции лежа, существенная спустя 2 ч на 8,3 мм рт. ст. (7,0%, р < 0,01), спустя 6 ч на 9,5 мм рт. ст. (7,6%, р < 0,01).

При продолжительной терапии существенная редукция этого параметра наблюдалась спустя 6 ч на 6,4 мм рт. ст. (5,4%, р < 0,05), а также спустя 12 ч на 7,5 мм рт. ст. (5,5%, р < 0,05).

Коэффициент состояния покоя систолического давления и пульса существенно изменялся, кроме единственного параметра — спустя 12 ч в продолжительной фазе он подвергся существенной редукции по сравнению с плацебо (Р < 0,05).

Во время максимальной нагрузки отмечалась тенденция ускорения функции сердца (существенная спустя 2 ч во вступительной фазе на 12,6/мин. (10,4%, р < 0,05) (табл. 1А). Артериальное систолическое давление во время максимальной нагрузки проявляло тенденцию к понижению, достигая статистической существенности спустя 6 ч с момента приема препарата в первый день терапии на 20,7 мм рт.ст. (14, 3%, р < 0,01) (табл. 1). Существенных изменений в измерениях коэффициента систолического давления и пульса во время максимальной нагрузки не наблюдалось, кроме существенной редукции этого параметра 6 ч после первой дозы молсидомина (р < 0,01) (табл. 1В). Влияние молсидомина на диастолическое артериальное давление отличалось лишь в состоянии покоя во вступительной фазе терапии: спустя 2 ч редукция на 4,6 мм рт. ст. (6,0%, р < 0,05) и спустя 6 ч на 4,4 мм рт. ст. (5,7%, р < 0,05).

Таблица 1

Влияние молсидомина пролонгированного действия 8 мг во время максимальной нагрузки на функцию сердца (А), систолическое артериальное давление (Б), коэффициент систолического давления и пульса (В) и коронарный резерв (продолжительность нагрузки до появления ишемии) (Г)

Продолжительность терапии Первые сутки
Время с момента приема препарата (час) 0 2 6 12
Препарат ПЛ М ПЛ M ПЛ M ПЛ М
А (мин-1) X SD 121,9 ± 17,1 119,2 ± 27,0 121,2 ±7,8 *133,8 ±17,9 121,7 ± 18,4 127,6 ± 18,9 119,0 ± 17,9 116,5 ± 19,7
Б (мм Hg) X SD 148,8 ± 17,2 146,7 ± 18,5 147,7 ± 16,7 143,8 ± 20,6 145,0 ± 20,4 **124,3 ± 23,2 150,5 ± 14,8 152,7 ± 17,2
В (X 100) X SD 181,9 ± 36,8 174,2 ± 44,5 179,3 ± 35,4 192,4 ±3 5,6 176,3 ± 36,5 **158,3 ± 37,3 179,3 ± 32,8 177,4 ± 33,3
Г (мин.) X SD 9,9 ± 2,4 9, 6 ± 2,8 9,9 ± 2,6 *11,7 ± 2,8 8,9 ± 3,0 **10,8 ± 2,1 9,2 ± 2,9 8,0 ± 3,0
Продолжительность терапии Спустя 2 недели
Время с момента приема препарата (час) 0 2 6 12
Препарат ПЛ М ПЛ M ПЛ M ПЛ М
А (мин-1) X SD 118,9 ± 18,7 118,8 ± 20,7 120,7 ± 19,7 125,8 ± 20,0 121,5 ± 17,0 127,6 ± 16,7 125,6 ± 14,l 121,4 ± 19,5
Б (мм Hg) X SD 142,9 ± 19,9 142,9 ± 14,4 142,1 ± 11,9 142,9 ± 16,8 141,4 ± 16,9 143,9 ± 13,3 151,1 ± 17,8 152,5 ± 16,7
В (X 100) X SD 170,3 ± 36,3 169,2 ± 33,7 172,1 ± 33,7 180,2 ± 37,8 172,0 ± 32,5 183,7 ± 30,9 188,9 ± 25,0 183,9 ± 28,8
Г (мин.) X SD 9,9 ± 2,8 9,7 ± 2,3 10,8 ± 3,3 12,1 ± 2,3 9,5 ± 3,1 10,5 ± 3,4 9,5 ± 3,6 10,0 ± 3,1

ПЛ — плацебо, М — Молсидомин пролонгированного действия 8 мг
* — р < 0,5, ** — р < 0,01
Х — средняя, SD — стандартное отклонение

Молсидомин удлиняет основной клинический показатель коронарного резерва — время нагрузки до проявления ангинозной боли, спустя 2 ч с момента приема препарата на 1,2 мин. (10,5%, р < 0,01) за первые сутки, а спустя 6 часов как во вступительной на 1,3 мин. (12,0%, р < 0,05), так и в продолжительной фазе на 0,6 мин. (5,4%, р < 0,05). Спустя 12 ч с момента приема препарата тенденция к удлинению продолжительности нагрузки до проявления боли не наблюдалась.

Электрокардиографический параметр коронарного резерва — продолжительность нагрузки до момента проявления ишемии, выраженное снижением ST на і 1,0 мм на электроде V5 60 мс за точкой J — действительно удлинялся в первые сутки терапии спустя 2 ч на 1,8 мин. (18,0, р < 0,05) и спустя 6 ч на 1,9 мин. (21,3%, р < 0,01). Спустя 12 ч с момента приема препарата тенденция к удлинению этого времени не наблюдалась. В продолжительной терапии отмечалась тенденция к улучшениям без статистической значимости (табл. 1Г). Во время проводимых исследований ни один из пациентов не умер и не перенес инфаркта миокарда. Головные боли после разовой дозы молсидомина проявлялись у 4 больных (13,3%), в том числе у 1 пациента боли были сильные, что послужило причиной прекращения дальнейшего лечения. В фазе продолжительного применения молсидомина легкая головная боль наблюдалась у 8 пациентов (38,1%); 1 пациент страдал головной болью во время приема плацебо.

У одного пациента наблюдалось падение артериального систолического давления до 60 мм рт. ст. с потерей сознания спустя 2 ч с момента приема молсидомина в продолжительной фазе, что явилось причиной прекращения дальнейшего лечения (табл. 2). Существенных изменений в области лабораторных исследований крови и мочи не обнаружено в конце 2 недели терапии молсидомином по сравнению с периодом плацебо, а также с предварительными исследованиями.

Таблица 2

Побочное действия молсидомина пролонгированного действия 8 мг

  Молсидомин 8 мг Плацебо
Вступительная фаза 30 пациентов Головные боли 4 (13,3%) (в том числе)1 (3,3%)* 1 (3,3%)*
Усиление коронарных болей 0 1 (3,3%)*
Продолжительная фаза 21 пациент Головные боли 8 (38,1%) 1 (4,8%)
Понижение артериального давления** 1 (4,8%)* 0

* — причина прекращения лечения препаратом;
** — понижение систолического артериального давления до 60 мм рт. ст., отмеченное на 2-м часу после приема препарата, спустя 2 недели после начала терапии;
представлено количество пациентов, у которых проявилось побочное действие, в скобках подан процент от всей группы.

Дискуссия

Улучшение переносимости нагрузки и коронарного резерва под влиянием молсидомина пролонгированного действия 8 мг выражалось в увеличении продолжительности нагрузки до появления боли и ишемии спустя 2 и 6 ч с момента приема первой дозы препарата. Руано и сотр. [13], которые исследовали молсидомин в форме с пролонгированным всасыванием в той же дозе (8 мг), заметили существенное улучшение выше представленных параметров спустя 4 ч с момента разового приема препарата, спустя 8 ч препарат существенно не влиял на переносимость нагрузки и коронарный резерв.

Из собственных исследований, а также цитируемых выше авторов [13] следует, что молсидомин 8 мг является эффективным противоангинозным препаратом в течение по крайней мере 8 ч с момента приема.

Существенное улучшение переносимости нагрузки и коронарного резерва как во вступительной, так и в продолжительной фазе, выражающиеся существенным увеличением продолжительности нагрузки до появления ангинозной боли, отмеченное на 6-м часу с момента приема препарата, свидетельствует об удерживании антиангинозной активности также спустя 2 недели применения молсидомина пролонгированного действия 8 мг, принимаемого каждые 12 часов. Это указывает на отсутствие тахифилаксии во время продолжительной терапии молсидомином (характерного для лечения нитратами) [9, 14]. В пределах простых гемодинамических показателей обращает на себя внимание влияние молсидомина дозой в 8 мг на артериальное систолическое давление, удерживающееся дольше в продолжительной фазе (существенная редукция также спустя 12 ч с момента приема препарата), что свидетельствует об отсутствии тахифилаксии в пределах воздействия препарата на гемодинамику. Наблюдаемые изменения простых гемодинамических показателей находят подтверждение в работах других авторов [13].

Понижение артериального систолического давления с потерей сознания, отмеченное на 2-м часу с момента приема молсидомина 8 мг в продолжительной фазе у 1 пациента может указывать на чрезмерную чувствительность некоторых пациентов (описываемую также для нитратов)[11].

Наиболее частыми побочными действиями, наблюдаемыми у наших пациентов во время применения молсидомина, были головные боли, что подтверждают также другие исследования [2, 11, 19]. При продолжительной терапии такое проявление было незначительным и не вызвало прекращения лечения ни у кого из больных.

После первой дозы было прекращено лечение молсидомином у одного пациента из-за значительного усиления головных болей. Отсюда вывод, что следует рекомендовать контроль первой дозы с измерением артериального давления, а также предлагать начинать терапию с более малых доз препарата. Собственные исследования показали, что антиангинозная активность молсидомина 8 мг пролонгированного действия охватывает 6 часов с момента приема медикамента, отсюда применение его каждые 12 часов может оказаться недостаточным.

В далеко продвинутом болезненном состоянии рекомендуется применять препарат каждые 8 часов.

Выводы

  1. Молсидомин пролонгированного действия 8 мг существенно увеличивает переносимость нагрузки и коронарный резерв в течение 6 часов с момента приема как первой дозы препарата, так и при продолжительной терапии.
  2. У пациентов с нормальным артериальным давлением молсидомин пролонгированного действия 8 мг существенно редуцирует систолическое и диастолическое артериальное давление в состоянии покоя в течение 6 часов первых суток. В продолжительной терапии гипотензивное влияние медикамента на артериальное систолическое давление удерживается в течение 12 часов.
  3. Молсидомин пролонгированного действия 8 мг существенно ускоряет функцию сердца в состоянии покоя и во время нагрузки спустя 2 часа после приема первой дозы.
  4. Во время лечения наблюдались обычно слабые головные боли (у 38% пациентов при продолжительной терапии), которые лишь у 1 пациента были причиной прекращения дальнейшего лечения после первой дозы. У другого пациента причиной прекращения лечения было понижение артериального давления на 2-м часу применения препарата в продолжительной терапии. В общей сложности побочные действия явились причиной прекращения терапии у 6,6% больных.
  5. На основании проведенных исследований таблетки молсидомина пролонгированного действия 8 мг можно признать ценным вспомогательным препаратом при лечении стабильной стенокардии.

Литература

  1. Bassenge E., Pohl M.: Effect of molsidomine on cardiac preload, coronary artery diameter and coronary resistance. Am. Heart J. 1985, 109, 627.
  2. Bergstrand R., Vedin A. и coтp.; Intravenous and oral administration of Molsidomine, a pharmocodynamic and pharmacokinetic study. Eur. J. Clin. Pharmacol 1984, 27, 203.
  3. Blomqvist C.G.: Use of exercise testing for diagnostic and functional evaluation of patients with arteriose-lerotic heart disease. Circulation 1971,44 1120.
  4. Detry J. M., Melin J. и coтp.: Haemodynamic effects of Molsidomine at rest and during submaximal and maximal exercise in patients with coronary artery disease limited by exertional angina pectoris. Am. J. Cardiol. 1981, 47. 109.
  5. Drajer S., Cercos H. и coтp.: Haemodynamic effects of oral Molsidomine in pump failure complicating myocardial infarction. Eur. J. Clin. Pharmacol. 1984, 27, 419.
  6. Fuller T., Movahed A.: Current review of exercise testing: application and interpretation. Clin. Cardiol. 1987, 10, 189.
  7. Karsch K. R., Rentrop J. P., Blanke H. Kreuzer H.: Haemodynamic effects of molsidomin. Eur. J. Clin. Pharmacol. 1978, 13, 241.
  8. Kikuchi K., Hirata M., Nagaoka A.: Hypotensive action on N-ethoxycarbonyl-3-morpholinosydnonimine (SIN 10). Jpn. J. Pharmacol. 1970, 20, 102.
  9. Kosmicki M., Sadowski Z.: Ocena skutecznosci klinicznej i dzialan niepozadanych przez skornej nitrogliceryny w postaci plastrow u chorych ze stabilna choroba wiencowa. Kard. Pol. 1988, 31, 758.
  10. Kosmicki M., Sadowski Z., ldzinska M., Sapiriska A.: Sarial treadmill stress testing in patients with effort angina — as a method of antianginal drug evaluation. The 7th European Conference on Noninvasive Cardiology. Lodz 1.06.—3.06.1989, Abstracts, 125.
  11. Kosmicki M., Sadowski Z.: Wplyw preparatow Molsidomina 2 mg i Sustonit forte 6,5 mg na tolerancje wysilku u chorych ze stabilna choroba wiericowa. Terapia i Leki 1991, 1-2, 10.
  12. Majid P. A., DeFeyter J.F.: Molsidomine in the treatment of patients with angina pectoris. N. Engl. J. Med. 1980, 302, 1.
  13. Ruano J., Zueco J. и coтp.: An assessment of single doses of 8 mg sustained — release molsidomine using serial exercise tests. Eur. Heart J. 1988, 9, 403.
  14. Rudolph W., Blasini R.: Nitrattoleranz. Herz 1984, 9, 115.
  15. Schutz W., Koberg G., Bernauer R., Kaltenbach M.: Active and passive changes in coronary diameter after vasodilatation with SIN-1, the active metabolite of molsidomine. Am. Heart J. 1985, 109, 694.
  16. Sheffield L. T.: Graded exercise test (GXT) for ischaemic heart disease. A submaximal test to a target heart rate. W: Exercise Testing and Training of Apparently Healthy Individuals: A Handbook for Physicians. American Heart Association Commitee on Exercise. 1972, 35.
  17. Stoodley K.D.C., Lewis T., Stainton C.L.S.: Applied Statistical Techniques. Elis Horwood Lin. 1980. — 18. Takenaka F., Takeya N., Ishihara T.: Effects of N-ethoxycarbon-3-morpholinosydnonimine (SIN-10) on the cardiovascular system. Jpn. J. Pharmacol. 1970, 20, 253. — 19. Takeshita A., Nakamura M. и coтp.: Longiasting effect of oral Molsidomine on exercise performance. A new antianginal agent. Circulation 1977, 55, 401.




© Провизор 1998–2017



Грипп у беременных и кормящих женщин
Актуально о профилактике, тактике и лечении

Грипп. Прививка от гриппа
Нужна ли вакцинация?
















Крем от морщин
Возможен ли эффект?
Лечение миомы матки
Как отличить ангину от фарингита






Журнал СТОМАТОЛОГ



џндекс.Њетрика